[18F]F-FAPI PET/CT voor de identificatie van onbekende primaire tumoren

A.     Achtergrond en probleemstelling
Patiënten met een “primaire tumor” waarvan de locatie “onbekend” is (afgekort PTO, in het Engels: carcinoma of unknown primary, afgekort CUP, hierna PTO/CUP genoemd) vormen een samengestelde groep patiënten met metastasen van onbekende oorsprong ondanks uitgebreide diagnostiek. Omdat PTO/CUP een diagnose is die pas wordt gesteld als alle mogelijke tumor locaties zijn onderzocht, ondergaan PTO/CUP-patiënten vaak een zwaar belastend, langdurig en per definitie vruchteloos diagnostisch traject. CUP is niet zeldzaam: volgens IKNL-data wordt in Nederland bij ongeveer 1.300 patiënten (circa 25 per week) de diagnose PTO/CUP gesteld.

In de afgelopen decennia heeft de opkomst van de gecombineerde PET/CT-techniek met toepassing radioactief suiker (in wetenschappelijke taal: “Fluor-18-2-Fluoro-Deoxy-Glucose”, hierna FDG genoemd) bijgedragen aan verbetering van kankerdiagnostiek. Toch kan slechts in één derde van de patiënt met metastasen van onbekende oorsprong een primaire tumor worden geïdentificeerd. Dit ontneemt twee-derde de kans op een kankersoort-specifieke behandeling ten behoeve van levensverlenging en behoud van kwaliteit van leven, wat bijdraagt aan sombere overlevingscijfers: patiënten met PTO/CUP overlijden gemiddeld binnen 2 maanden. Slechts 15% is 1 jaar na het stellen van de diagnose nog in leven.

B.     Onderzoeksrichting/voorgestelde oplossing
Wij willen de diagnostiek van primaire tumoren verbeteren middels PET/CT met een nieuwe stof:  [18F]-fluoro-fibroblast-activation-protein-inhibitor (F-FAPI).
Deze tumorzoekende radioactieve stof kan aanwezigheid van het fibroblast-activeringseiwit (FAP) in beeld brengen. FAP is een eiwit dat specifiek voorkomt op kankercellen maar niet op normale lichaamscellen. F-FAPI bindt, in tegenstelling tot FDG, daarom (bijna) alleen aan kankercellen en is door een groter contrast tussen het hoge signaal in een tumor (door aanwezigheid van FAP) en het (bijna) afwezige signaal in gezonde cellen (de achtergrond) veel gevoeliger voor het opsporen van kanker.

Eerste studieresultaten laten zien dat F-FAPI_PET/CT veilig is en beter presteert dan FDG in de kankerdiagnostiek. Bij enkele patiënten (case reports) met PTO/CUP is F-FAPI_PET/CT al met succes gebruikt. Gestructureerde/grootschalige studies naar F-FAPI_PET/CT bij PTO/CUP ontbreken echter nog. Het hoofddoel van deze studie is het aantonen van de meerwaarde van F-FAPI_PET/CT voor de detectie van een primaire tumor bij patiënten die na de standaard diagnostiek, inclusief FDG_PET/CT, nog steeds de diagnose PTO/CUP hebben.

C.     Relevantie
Het voorgestelde project draagt op verschillende manieren bij aan de doelstellingen van het KWF:
- Verbetering van de diagnostiek. Indien blijkt dat toepassing van F-FAPI_PET/CT inderdaad leidt tot het vaker identificeren van een primaire tumor, levert deze studie een veelbelovende nieuwe minimaal-invasieve, accurate beeldvormingstechniek die zowel in derde- als tweedelijnszorg kan worden toegepast.
- Verbetering van de kwaliteit van leven, door 1) vervanging/verkorting van het huidige, uitgebreide diagnostische traject inclusief invasieve biopten >> vermindering van patiëntbelasting en 2) het identificeren van een primaire tumor >> een patiënt krijgt te weten welke kankersoort hij/zij heeft.
- Verbetering van de overleving, door het vaker en sneller identificeren van een primaire tumor waardoor vaker en sneller tumor-specifieke behandeling(en) kan worden gegeven.
- Kosteneffectievere zorg door verbetering, versnelling en vermindering van diagnostiek met kans op effectievere behandeling. 

D.     Onderzoeksvragen
De hoofdvraag voor deze studie is: bij hoeveel procent van de patiënten met PTO/CUP na standaarddiagnostiek lukt het om middels F-FAPI_PET/CT toch een primaire tumor aan te tonen?
Secundaire vragen zijn: wat is de sensitiviteit, specificiteit, positief- en negatief voorspellende waarde van F-FAPI_PET/CT bij patiënten met PTO/CUP?
Tertiaire vragen zijn onder andere: wat is de impact van de uitkomst van de F-FAPI_PET/CT op verdere beslissingen omtrent diagnostische en therapeutische procedures?

E.      Onderzoeksopzet
De onderzoekers en patiëntvereniging willen samen een prospectief klinisch onderzoek verrichten waarin 50 patiënten worden onderzocht die na het standaard diagnostisch traject inclusief FDG_PET/CT de diagnose PTO/CUP hebben gekregen. 
Elke PTO/CUP patiënt van 18 jaar en ouder kan deelnemen via een eenmalige F-FAPI_PET/CT in een van de zeven studiecentra verspreid over Nederland met toegewijde PTO/CUP-poliklinieken die recent zijn ontwikkeld in het kader van het Nationaal Zorgpad
(https://www.missietumoronbekend.nl/uncategorized/zorgpad-voor-pto-gesta…). Verwijzing naar een van deze PTO/CUP-poliklinieken kan specifiek voor dit onderzoek plaatsvinden; in dat geval gaat het om een eenmalig bezoek aan een PTO/CUP-polikliniek ten behoeve van de scan. Dit onderzoek kan ook plaatsvinden parallel aan verwijzing naar de PTO/CUP-polikliniek in het kader van andere onderzoeken die geen deel uitmaken van deze studie, zoals moleculaire analyse, of screeningsonderzoeken voor mogelijke behandeling in een klinische studie. De F-FAPI_PET/CT wordt bij voorkeur uitgevoerd binnen 3 weken na vervaardiging van de FDG_PET/CT.

Als een patiënt deelneemt, wordt de eerder vervaardigde FDG_PET/CT her-beoordeeld door twee onafhankelijke nucleair geneeskundigen/radiologen van een “Centrale_FDG_PET/CT_Leescommissie”. De vervolgens vervaardigde F-FAPI_PET/CT wordt door twee andere nucleair geneeskundigen/radiologen uit een “Centrale_F-FAPI-PET/CT_Leescommissie” beoordeeld (zonder kennis van eerdere beeldvormende onderzoeken). De resultaten en conclusies van de F-FAPI-PET/CT zullen ter beschikking worden gesteld aan de behandelend arts van de patiënt met een begeleidend advies voor aanvullende diagnostiek en/of behandeling binnen de reguliere zorg. Patiënten worden vervolgens maximaal 6 maanden vervolgd. Aan het einde van deze periode worden de conclusies van F-FAPI_PET/CT gecorreleerd aan de klinische follow-up binnen een onafhankelijke ‘Waarheidscommissie’. Deze commissie zal vaststellen of de F-FAPI_PET/CT inderdaad een primaire tumor heeft aangetoond (i.e., of er sprake is van een werkelijk positief resultaat), danwel of de F-FAPI_PET/CT een foutief positief, danwel werkelijk- of foutief negatief resultaat heeft laten zien, om zo de meerwaarde van F-FAPI-PET/CT voor de detectie van een primaire tumor te bepalen.

F.      Verwachte uitkomsten
We veronderstellen dat F-FAPI-PET/CT in staat is om de primaire tumor te identificeren bij een aanzienlijk deel (minstens 15%) van de patiënten tot nu toe gediagnosticeerd met PTO/CUP. De resultaten van de huidige studie zullen naar verwachting bijdragen aan een significante verbetering en versnelling van de diagnostiek en daarmee ook de behandeling van CUP-patiënten, waardoor waarschijnlijk de overleving zal verbeteren. 

G.     Omschrijving stappen nodig om resultaat te implementeren
De bevindingen van de studie zullen worden ontsloten middels wetenschappelijke artikelen en zullen worden verwerkt in de nieuwe richtlijn voor PTO/CUP en het recent ontwikkelde Nationale Zorgpad. Daarnaast zullen de resultaten via de patiëntenvereniging in begrijpelijke taal via hun eigen digitale kanalen, alsmede de websites kanker.nl en de Nederlandse Federatie van Kankerpatiëntenorganisaties (NFK), met patiënten worden gedeeld.