Aanvullende diagnostische test biedt nauwkeurigere inschatting van het risico op kanker voor varianten in BRCA1, BRCA2 en PALB2

Bij verdenking van een erfelijke aanleg voor borst- en/of eierstokkanker kan erfelijkheidsonderzoek worden uitgevoerd. Pathogene varianten (ziekteveroorzakende genverandering) in de genen BRCA1, BRCA2 en PALB2 leiden tot een sterk verhoogd risico op borst- en/of eierstokkanker. Soms worden tijdens dit onderzoek echter DNA-veranderingen gevonden waarvan onduidelijk is of ze het risico op kanker verhogen; deze worden "Variant of Uncertain Significance" (VUS) genoemd. Dragers van een VUS hebben te maken met onzekerheid bij het maken van keuzes over behandelingsopties, zoals de intensiteit van screening en eventuele preventieve maatregelen. DNA-testen om dragerschap bij familieleden vast te stellen, worden niet uitgevoerd.

In Nederland wordt al jaren wetenschappelijk onderzoek naar VUS in verschillende borstkankergenen. Met financiële steun van het KWF hebben wij een functionele gen-test ontwikkeld om te bepalen of een VUS de functie van het gen verstoort. Deze VIP (Variant Impact on Protein) test is op dit moment beschikbaar en gevalideerd voor de “hoog-risico” genen BRCA1, BRCA2 en PALB2. Er blijkt een sterke correlatie tussen de mate waarin de VUS de functie van het gen aantast en het risico op kanker; hoe meer functieverlies, hoe hoger het risico.

Onderzoeksrichting/voorgestelde oplossing

De VIP test wordt momenteel alleen uitgevoerd in onderzoeksverband. Dit project heeft als doel deze test in de genetische diagnostiek te implementeren, zodat deze beschikbaar is voor alle dragers van een VUS in BRCA1, BRCA2 of PALB2  en vergoed wordt door de zorgverzekeraars.

Relevantie

Dit project is van groot belang voor dragers van een VUS in BRCA1, BRCA2 of PALB2, en hun familieleden. Met de VIP test kan worden vastgesteld of een VUS het risico op kanker wel of niet verhoogt. Dit is belangrijk voor het bepalen van het juiste klinische advies voor zowel de drager én familieleden.

Onderzoeksvragen

• Hoe moet de huidige uitvoering van de VIP test worden aangepast om te voldoen aan de eisen voor een genetisch diagnostiek laboratorium?
• Hoe kan het LUMC de uitvoering van de VIP test landelijk faciliteren?

Onderzoeksopzet

Het onderzoek omvat de volgende stappen:

• Inventarisatie van de diagnostische eisen voor de VIP test  (ISO 15189; IVDR 2017/746)
• Aanpassing van de VIP test om aan deze eisen te voldoen
• Uitvoering van de VIP test voor VUS op aanvraag van de klinisch geneticus
• Bepaling van de klinische relevantie van de VUS volgens internationale richtlijnen

Verwachte uitkomsten

Voor elke geteste VUS zal bekend zijn of, en in welke mate, de functie van het gen verstoord is. Hoe groter het functieverlies, hoe hoger het risico. Wanneer de variant het risico sterk verhoogt, kan intensieve screening met mammografie en/of MRI of een risico-reducerende operatie worden overwogen. Familieleden kunnen worden getest op dragerschap. Indien de variant het risico op kanker niet verhoogt, dan blijft het eerder gegeven screeningsadvies, gebaseerd op o.a. familiegeschiedenis, ongewijzigd, omdat de mogelijke (genetische) oorzaak nog steeds onbekend is.

Benodigde stappen voor implementatie

Als de VIP test voldoet aan de diagnostische eisen, kan deze als aanvullende test worden aangeboden en gedeclareerd bij de zorgverzekeraar.