Aanvullende hoge precisiebestraling na chemotherapie bij niet te opereren galwegkanker (perihilair cholangiocarcinoom)

A.     Achtergrond en probleemstelling

Patiënten die gediagnosticeerd worden met een perihilair cholangiocarcinoom (pCCA), een type galwegkanker, hebben doorgaans een slechte prognose. Hun tumor is vaak niet te opereren vanwege ingroei in omliggende bloedvaten of door de aanwezigheid van uitzaaiingen. Naast pCCA zijn er nog twee andere vormen van galwegkanker: intra hepatisch (iCCA) dat wil zeggen volledig gelokaliseerd in de lever en distaal (dCCA) gelokaliseerd buiten de lever en in de nabijheid van of in de alvleesklier. Dit onderzoek richt zich op pCCA.

In de situatie waar de pCCA niet te opereren is, worden patiënten met chemotherapie behandeld, waarbij de gemiddelde overlevingsduur slechts 12 maanden is. Uit eerdere kleine studies blijkt dat de overleving kan verbeteren tot een gemiddelde van 33-35 maanden als we hoge-precisie bestraling ofwel stereotactische radiotherapie, toevoegen aan de behandeling.

In een fase-I onderzoek, de STRONG-trial (STRONG-1), is aangetoond dat deze behandeling haalbaar en veilig is bij deze patiëntengroep. Bij deze kleine groep patiënten (N=6) bleek opnieuw een duidelijk positief effect op de lokale groei van de tumor en de totale overlevingsduur van de patiënten. De volgende stap is nu deze bevindingen te testen in een grotere patiëntenpopulatie, om met nog meer zekerheid de waarde van het toevoegen van stereotactische radiotherapie voor deze tumoren vast te stellen.
 
B.     Onderzoeksrichting/voorgestelde oplossing

Wij willen aantonen dat deze behandeling de lokale groei van de tumor weet af te remmen. Om zo veel mogelijk van elke patiënt te leren, willen we daarnaast in een extra onderzoek in bloedserum van de patiënt eiwitten meten die gerelateerd zijn aan het afweersysteem. Dit om na te gaan of we die informatie kunnen gebruiken om te voorspellen wat het effect van de chemotherapie op de tumor is voor de overlevingsduur van de patiënt.

C.     Relevantie

Als we kunnen bevestigen dat het toevoegen van hoge-precisie radiotherapie inderdaad leidt tot het afremmen van de lokale groei van de tumor, zou dat tot een aanmerkelijk langere overlevingsduur van de patiënten kunnen leiden, met behoud of zelfs een verbetering van de kwaliteit van leven. Daarmee zou er voor toekomstige patiënten met dit type niet-opereerbare galwegkanker een belangrijke nieuwe behandeloptie zijn, met relatief beperkte bijwerkingen.
Het onderzoek naar de eiwitten die voorspellend zijn voor het effect van de chemotherapie kan in de toekomst leiden tot vervolgprojecten waarbij een test wordt ontwikkeld om de effecten van de chemotherapie en of radiotherapie te voorspellen via een eenvoudige bloedtest.

D.     Onderzoeksvragen

Met dit onderzoek willen we de volgende vragen beantwoorden:

• Kunnen we de resultaten van de STRONG-1 trial in een grotere groep patiënten bevestigen?

1. Leidt de toevoeging van stereotactische radiotherapie na chemotherapie tot een hoge beheersing van de lokale tumorgroei?
2. Wat is het effect van de toegevoegde radiotherapie op de bijwerkingen die patiënten rapporteren en hun kwaliteit van leven?

• Is de aanwezigheid van eiwitten gerelateerd aan activatie van het immuunsysteem in het bloed voor en na afloop van de chemotherapie geassocieerd aan de overlevingsduur?

E.      Onderzoeksopzet

De STRONG-2 klinische studie (workpackage 1) betreft een fase-II of cohort-studie. Hierbij worden 30 patiënten met een pCCA, die niet in aanmerking komen voor operatie maar wel voor chemotherapie, behandeld worden met aanvullende hoge-precisie bestraling na de standaardbehandeling met chemotherapie (6-8 kuren cisplatin-gemcitabine). Patiënten kunnen gerekruteerd worden voor deze studie in 6 academische centra in Nederland en één in België.

De behandeling met hoge-precisie bestraling zal poliklinisch gegeven worden in 15 dagelijkse sessies, verspreid over drie weken. Hiervoor wordt gebruik gemaakt van de nieuwste technologieën. Dagelijks zal rekening gehouden worden met de positie van de omliggende organen rondom de tumor en indien nodig zal de bestralingsbehandeling aangepast worden. De inclusie van patiënten in de studie zal 3.5 jaar duren en patiënten zullen een minimum follow-up hebben van drie maanden.

Patiënten zullen gevolgd worden met CT-scans en bloedonderzoek op 1, 3, 6, 9, 12, 18, 24, 36 en 42 maanden vanaf de behandeling met radiotherapie. Voor het meten van de kwaliteit van leven. Hiervoor zullen wij drie vragenlijsten gebruiken op elk follow-up moment.

Patiënten zullen binnen de studie gevolgd worden tot dat verergering (progressie) van de ziekte geconstateerd wordt. Dit betekent dat bloedonderzoek, CT en kwaliteit van leven gemeten zullen worden tot het moment van progressie. Om overlevingsgegevens te verzamelen na progressie van de ziekte zullen wij gebruik maken van informatie via ziekenhuizen, huisartsen of het Nederlands Bevolkingsregister.

Voor de exploratieve studie naar  de activatie van het afweersysteem voor en na behandeling met chemotherapie, zijn twee bloedafnames nodig: een afname voor de eerste chemotherapie kuur en een na laatste chemotherapie kuur. We zullen daarvoor een extra buisje bloed afnemen bij klinisch geplande bloedafnames.

F.      Verwachte uitkomsten

Wij verwachten dat aanvullende bestraling na chemotherapie kan helpen om de tumor lokaal onder controle te houden en dat dit uiteindelijk de prognose van deze patiënten zal verbeteren. Bovendien hopen wij dat de behandeling met radiotherapie kan helpen om de kwaliteit van leven van patiënten te behouden.
 

G.     Omschrijving stappen nodig om resultaat te implementeren

De volgende stap na deze studie afgesloten te hebben met de beoogde resultaten, zou een gerandomiseerde studie worden. Hiermee zal bekeken worden of aanvullende hoge precisie bestraling zich vertaalt in verbetering van de overleving in vergelijking met alleen chemotherapie.

Een gerandomiseerd studie vereist hoge patiëntaantallen. Omdat pCCA een zeldzame tumorsoort is, zullen wij ons netwerk moeten uitbreiden met Europese centra. Contacten zijn al gelegd met centra in het Verenigd Koninkrijk (professor Juan Valle, professor Maria Hawkins) om een Europese studie te ontwikkelen en/of data te combineren. De reacties hierop zijn erg positief.

Door de Nederlandse Leverpatiënten Vereniging (NLV) en de Dutch Hepato- & Cholangiocarcinoma Group (DHCG) hebben wij ook meer raakvlakken om ondersteuning te kunnen vinden om deze Europese studie te kunnen ontwikkelen. Wat betreft financiële ondersteuning zullen wij onderzoeken of een Europese organisatie zoals EORTC de studie wil ondersteunen of Europese fondsen moeten worden benaderd.

De resultaten van de exploratieve studie betreffende immuuneiwitten zal in een groter cohort getoetst worden. Uiteindelijk kan deze kennis zou artsen en patiënten meer informatie geven over de verwachting in overlevingsduur en helpen om besluiten te nemen over de behandeling.