Barrières doorbreken met gericht ultrageluid en gecombineerde chemotherapie voor de behandeling van hooggradig glioom

A.     Achtergrond en probleemstelling
Volwassen en kinderen met een hooggradig glioom (HGG), zoals een glioblastoom (GBM) of een diffuus midlijn glioom (DMG) hebben een uiterst sombere prognose en vaak een slechte kwaliteit van leven. De hoge sterfte aan deze vorm van hersenkanker wordt mede veroorzaakt door beperkte medicijnafgifte aan de hersenen door de bloed-hersenbarrière die de meeste therapie tegenhoudt. Veel medicamenten, die aanvankelijk in het laboratorium als veelbelovend wordt gezien tegen deze vormen van kanker, hebben bij patiënten geen effect doordat in de hersenen niet dezelfde concentraties worden bereikt. Dit, in combinatie met een uitgebreide heterogeniteit van deze tumoren en invloed van het omgevende weefsel, maakt dat geen enkele medicamenteuze behandeling tot nu toe een groot overlevingsvoordeel voor deze patiënten heeft opgeleverd.

B.     Onderzoeksrichting/voorgestelde oplossing

Plaatselijke en tijdelijke opening van de bloed-hersenbarrière met behulp van gericht ultrageluid (FUS-BBBD) is een veelbelovende technologie die inmiddels ook voor patiënten beschikbaar is. Met deze nieuwe techniek kunnen medicijnen beter in de hersenen komen. Met behulp van microbelletjes in de bloedstroom, die van buiten de schedel worden aangetrild, worden de bloedvaten in de hersenen tijdelijk en lokaal wat poreuzer, waardoor chemotherapie, kleine moleculen en monoklonale antilichamen beter in de hersenen aankomen. Zowel het preklinische als klinische hersentumor-onderzoek in Het Máxima en UMC Utrecht is gericht op FUS-BBBD en eerder laboratoriumonderzoek heeft veelbelovende eerste resultaten opgeleverd. Welke (effectieve) medicijnen het best via FUS-BBBD kunnen worden afgeleverd, is nog onbekend. Ook moet nog worden vastgesteld wat de optimale combinatie en timing moet zijn van toediening van deze medicijnen en wat adequate bloedspiegels hierbij zijn voor de beste medicijnconcentraties in de hersenen na FUS-BBBD (farmacokinetiek). Onderzoekers van het Prinses Máxima Centrum en UMC Utrecht, experts op het gebied van hersentumoren, medicatie-afgifte aan de hersenen met FUS-BBBD en farmacokinetiek, hebben hierom de krachten gebundeld met onderzoekers van ErasmusMC (medicatie-onderzoek bij HGG celkweken) en Universiteit Twente (microfluidic cancer-on-a -chip systemen) om samen een optimale behandeling te ontwikkelen die gebruik maakt van een combinatie van medicijnen, in de hersenen gebracht met FUS-BBBD.
 

C.     Relevantie

Effectieve medicatie tegen HGG in het laboratorium is maar zeer beperkt effectief bij patiënten, mede doordat medicatie nauwelijks in de hersenen doordringt. Met de FUS-BBBD technologie wordt het therapeutisch arsenaal tegen HGG aanmerkelijk groter, doordat meer medicatie in de hersenen gebracht kunnen worden met deze technologie. Dit is direct in lijn met de missie van KWF: onderzoek naar meer genezing voor volwassenen en kinderen met een HGG.

D.     Onderzoeksvragen

- Welke medicijnen die op de markt beschikbaar zijn (zowel anti-kankermiddelen als andere medicijnen) zijn in het laboratorium effectief tegen HGG?
- Welke van deze medicijnen bereiken in het lichaam (bloed, hersenen) voldoende hoge en langdurige spiegels om effectief te kunnen zijn (farmacokinetiek)?
- Van welke van deze medicijnen kunnen de lokale weefselspiegels in de hersenen verder worden opgehoogd (in concentratie en tijd) wanneer de hersenen tijdelijk geopend worden met FUS-BBBD?
- Welke combinatie van deze medicijnen versterken elkaars effect tegen HGG en kunnen met FUS-BBBD in realistische concentraties in de hersenen worden gebracht?
- Wat is het meest optimale doseringsschema van deze combinatie van medicijnen die veilig en effectief werkt bij proefdieren met een HGG en zoveel mogelijk overeenkomt met de farmacokinetiek bij patiënten?
- Wat zijn de genetische veranderingen die optreden wanneer HGG kankercellen worden behandeld met de combinatie van deze medicijnen en kan op basis hiervan verklaard worden waarom deze behandeling werkt (of eventueel ongevoeligheid optreedt)?

E.      Onderzoeksopzet

Eerst zullen veelbelovende medicijncombinaties tegen HGG geselecteerd worden op basis van bekende data uit de literatuur en door ons zelf gegenereerd. Daarnaast zullen we nog aanvullend onderzoek doen door de werkzaamheid van een veelheid aan geneesmiddelen die beschikbaar zijn op de markt op meerdere HGG cellijnen te onderzoeken. Het is belangrijk dat de hoeveelheden van deze medicijnen die nodig zijn om effectief te kunnen zijn ook in het menselijk lichaam haalbaar zijn, wanneer de hersenen tijdelijk geopend worden met FUS-BBBD. Dit zal vervolgens worden nagebootst door geneesmiddelen te testen op kanker-op-chip-systemen met zowel HGG-cellen als normale hersen-organoiden. Dit geeft de mogelijkheid om te simuleren hoe gezonde hersencellen en kankercellen reageren op wisselende geneesmiddelconcentraties zoals deze na FUS-BBBD in het hersenweefsel aanwezig zullen zijn. Combinaties van deze geneesmiddelen met een gunstige therapeutische index (effectief zonder veel bijwerkingen) die met FUS-BBBD tot haalbare en voldoende langdurige concentraties in de hersenen te brengen zijn zullen vervolgens worden getest worden in HGG muismodellen. De te verwachten farmacokinetiek bij patiënten zal zoveel mogelijk worden nagebootst in deze muismodellen, op basis van zogenaamde 'fysiologie-gebaseerde farmacokinetische modelering en simulatie' (PBPK) om zo de kans op klinisch succes te maximaliseren.

F.      Verwachte uitkomsten

We verwachten een effectieve combinatie van geneesmiddelen te vinden tegen HGG cellen met een gunstig bijwerkingen-profiel op normaal hersenweefsel. Deze combinatie van medicijnen kan behulp van FUS-BBBD tot goed haalbare concentraties in de hersenen van muizen met HGG worden gebracht, vergelijkbaar met de situatie bij patiënten. Dit zal leiden tot een verbeterde overleving van deze HGG muismodellen. Op basis van deze resultaten zal een fase I/II klinische studie worden geschreven waarin FUS-BBBD gecombineerd met een combinatie van geneesmiddelen. Met een klinisch systeem beschikbaar (Insightec ExAblate Neuro 4000, geintegreerd in een Philips MRI scanner) in het Maxima/UMC Utrecht, kunnen veelbelovende resultaten uit dit preklinisch onderzoek rechtstreeks vertaald worden naar klinische trials bij patiënten met DMG en GBM.

G.     Omschrijving stappen nodig om resultaat te implementeren

Voor de implementatie van de resultaten uit dit onderzoek, i.e. het ontwerpen van een vroege-fase studie van FUS-BBBD-gemedieerde toediening van een combinatie van medicijnen bij patiënten met DMG en GBM, zal overlegd worden met de medisch ethische commissie METC en de Centrale Commissie Mensgebonden Onderzoek (CCMO) over de vereiste veiligheid en aspecten van regelgeving. Ook zal actief worden samengewerkt met het Dutch Neuro-FUS Consortium (DNFC), de Landelijke Werkgroep Neuro-Oncologie (LWNO), het Dutch Oncology Research Platform (DORP) en patiëntenverenigingen zoals Stichting Sterk en Positief, Stichting Semmy, Stichting STOPhersentumoren.nl en Vereniging Kinderkanker Nederland (VKN), die een prominente rol zullen spelen bij de opzet van het klinische onderzoek, inclusief hun patiëntenvisie, het kijken naar haalbaarheid en mogelijke opbouwproblemen, en ondersteunende zorg rondom het onderzoek.