Betere behandeling van darmkanker patiënten met uitzaaiingen dankzij therapie op maat door analyse van vrij circulerend tumor DNA in bloed

Achtergrond:
Jaarlijks sterven er in Nederland zo’n 5000 mensen aan de gevolgen van (uitzaaiingen van) dikkedarmkanker. Behandeling met therapeutische antilichamen zoals Panitumumab, Cetuximab, en Bevacizumab is opgenomen in de landelijke richtlijnen. Helaas werken deze middelen niet bij alle patiënten, hebben ze vervelende bijwerkingen, en zijn deze middelen duur (€17,000 to €30,000 per patient). Het is daarom van groot belang om voorafgaand aan de behandeling goed in the schatten welke patiënt baat heeft bij welke behandeling: therapie op maat.

Probleem:
Ongeveer 50% van darmkanker patiënten met uitzaaiingen hebben een DNA verandering (mutatie) in het zogenaamde RAS gen. We weten inmiddels dat deze groep patiënten weinig baat heeft bij behandeling met Panitumumab of Cetuximab, en een alternatief (bijvoorbeeld Bevacizumab) moet worden geboden. Echter, ook 45% van de patiënten zonder mutatie in het RAS gen reageren nauwelijks op behandeling met Panitumumab of Cetuximab, maar hebben wel last van de toxische bijwerkingen. Deze groep patiënten moet beter in kaart worden gebracht, zodat een alternatief behandelplan kan worden opgesteld. Daarnaast is er een groep patiënten die eerst een goede reactie op therapie laten zien, maar later tijdens behandeling toch resistentie ontwikkelen. Vaak zitten er vele maanden tijd tussen het optreden van de eerste biologische veranderingen in een tumor en het zichtbaar worden van ziekte progressie door middel van klinische beeldvorming (CT scans). Als biologische veranderingen eerder worden gedetecteerd kan het behandelplan mogelijk ook eerder worden aangepast aan de zich veranderende tumor.

Beoogde oplossing:
Kanker wordt veroorzaakt door mutaties in het DNA. Bloedmonsters (‘vloeibare biopten’) van patiënten met uitgezaaide darmkanker bevatten zeer kleine hoeveelheden vrij circulerend tumor DNA (ctDNA) dat uit tumorcellen is vrij gekomen. Dankzij recente technologische ontwikkelingen is het mogelijk geworden de kanker-specifieke DNA veranderingen in bloed te detecteren, door analyse van ctDNA. Op dit moment worden deze analyses voornamelijk uitgevoerd in een research omgeving. Toepassing van ctDNA analyses in de kliniek biedt naar verwachting belangrijke voordelen voor de patiënt:
• Beter: de analyse van ctDNA in bloed weerspiegelt beter de DNA veranderingen in de uitzaaiingen die moeten worden behandeld dan een weefsel biopt. Hierdoor kan voor een deel van de patiënten worden voorkomen dat ze onnodig aan bijwerkingen van een ineffectieve behandeling worden blootgesteld.
• Goedkoper: Mogelijk biedt de analyse van ctDNA in bloed een goedkoper alternatief voor klinische beeldvorming (CT scans) om het effect van behandeling en progressie van ziekte te volgen in de tijd.
• Minder belastend: de afname van een vloeibaar biopt (een buisje bloed) is minder belastend voor de patiënt dan afname van een weefsel biopt, of het ondergaan van klinische beeldvorming (CT scans).

Studie opzet:
In deze studie willen we de logistieke, technische, en kosten-effectiviteit van bloed ctDNA analyses in de klinische praktijk toetsen. Dit doen we door gebruik te maken van een reeds lopende fase 3 klinische studie, de CAIRO5 studie, die wordt uitgevoerd door de ‘Dutch Colorectal Cancer Group’ (www.DCCG.nl) in tientallen ziekenhuizen in Nederland, onder leiding van prof.dr. C.J.A. Punt (AMC, Amsterdam). De CAIRO5 studie betreft 640 darmkanker patiënten met uitzaaiingen naar de lever die primair niet voor resectie van de levermetastasen in aanmerking komen. Deze patiënten worden behandeld met chemotherapie en therapeutische antilichamen. Door hen in de tijd te volgen middels CT scans wordt gekeken of de uitzaaiingen kleiner worden en ze alsnog voor operatie in aanmerking komen (zie ‘schema CAIRO5 studie en translationeel onderzoek’).

Logistiek:
We zijn al begonnen met het verzamelen van bloedmonsters van CAIRO5 patiënten, op alle relevante tijdstippen voor en tijdens behandeling. De bloedmonsters worden verzameld in speciale buizen die het ctDNA conserveren, en voor verdere verwerking naar het NKI-Antoni van Leeuwenhoek ziekenhuis (Amsterdam) opgestuurd. Hiermee zijn al belangrijke logistieke stappen gezet om landelijke implementatie van ctDNA analyses mogelijk te maken.

Techniek:
We zullen het ctDNA op twee manieren analyseren. Ten eerste, een relatief goedkope analyse gericht op het bepalen van RAS mutaties. De uitslagen van deze bloedtest zullen worden vergeleken met uitslagen op basis van tumorweefsel, de huidige standaard. Deze test zal worden uitgevoerd op het NKI-AvL. Ten tweede, een relatief dure ‘next generation sequencing’ analyse die de mutaties van meerdere genen in kaart brengt, en daarmee een breder overzicht biedt wie mogelijk (geen) baat heeft bij behandeling met Panitumumab of Cetuximab. Deze analyse zal worden uitgevoerd door prof.dr. V. Velculescu (Johns Hopkins University, Baltimore, USA), een internationaal erkend expert op dit gebied.

Kosteneffectiviteit:
Implementatie van nieuwe ontwikkelingen in de kliniek behoeft een kosteneffectiviteit analyse om de financiële haalbaarheid in kaart te brengen, met uiteindelijk de vraag of zorgverzekeraars bereid zijn om de nieuwe ctDNA diagnostiek te vergoeden. Op basis van concrete gegevens die in deze studie worden verzameld zal de kosteneffectiviteit van ctDNA analyses in verschillende modellen worden vergeleken met weefsel analyses en klinische beeldvorming. Vervolgens zullen we een aanbeveling doen voor een strategie waarmee ctDNA analyses van bloedmonsters het best kunnen worden geïimplementeerd in een klinische setting.