Betere bestralingsplannen en minder bijwerkingen door real-time verificatie van protonentherapie (RIVER)

Probleemstelling
Protonentherapie speelt een belangrijke rol bij de bestralingsbehandeling van bepaalde tumorindicaties. Dit komt doordat het gebruik ervan, in vergelijking met de gangbare fotonentherapie, kan leiden tot een aanzienlijke verlaging in de hoeveelheid straling naar gezond weefsel. Dit zorgt voor een lager risico op ongewenste bijwerkingen. Er is echter nog winst te behalen, met name in het sparen van gezonde organen die zich zeer dicht bij de tumor bevinden (binnen een à twee centimeter).

Het bestralingsplan houdt rekening met onzekerheden in de dosisafgifte. Zo zorgen anatomische veranderingen voor onzekerheid in waar de protonen hun (maximale) dosis afgeven. Hetzelfde geldt voor setupfouten, waarbij de patiënt iets verschoven is ten opzichte van de bestralingsbundel. Door veiligheidsmarges in het bestralingsplan zal de tumor met zekerheid goed bestraald worden. Dit leidt echter tot een hoge-dosisgebied dat (iets) ruimer om de tumor heen ligt. Oftewel, een hogere dosis in gezond weefsel en daardoor een hogere kans op bijwerkingen.

Planningstudies laten zien dat kleinere veiligheidsmarges leiden tot behandelplannen waarbij de stralingsbelasting van gezonde organen lager is. Minder bijwerkingen leidt in alle gevallen tot een hogere kwaliteit van leven en kan betekenen dat de gewenste doeltreffendheid van de behandeling (genezing) haalbaar is. Maar om veiligheidsmarges te verkleinen is het essentieel erop te kunnen vertrouwen – te verifiëren – dat deze bestralingsplannen met de gewenste nauwkeurigheid worden afgegeven. In-vivo verificatie biedt deze mogelijkheid. Hiermee wordt in de patiënt gemeten hoe nauwkeurig de bestraling is.

De protonenbundel stopt in de patiënt en kan niet rechtstreeks worden gemeten. Wat wel zichtbaar gemaakt kan worden, is de secundaire straling van zogenoemde positronen-emitters die tijdens het afremmen van de protonenbundel worden gevormd. Bestaande technologie voor in-vivo verificatie is beperkt tot beeldvorming achteraf en leidt tot eventuele aanpassing in het bestralingsplan bij een volgende fractie. Door de vertraging in beeldvorming kunnen de gevormde positronen-emitters zich bovendien door de bloedstroom en andere fysiologische processen enigszins over het lichaam verspreiden. Dit verlaagt de beeldkwaliteit en daarmee de nauwkeurigheid waarmee de bestraling wordt geverifieerd.

Wij zien het ontwikkelen van real-time in-vivo kwaliteitscontrole als een essentiële stap naar het verkleinen van veiligheidsmarges en het daarmee verminderen van mogelijke bijwerkingen.

Doel
Het (verder) ontwikkelen van in-vivo verificatietechnologie voor de real-time kwaliteitscontrole van protonentherapie.

Voorgestelde oplossing
Wij richten ons op technologie die een onvoldoende nauwkeurige bestraling meteen detecteert, waarmee onmiddellijk ingrijpen mogelijk wordt en de benodigde veiligheidsmarges zo klein als mogelijk kunnen zijn. Hiervoor richten wij ons de op beeldvorming van de positronen-emitter stikstof-12.

Doelgroep
De doelgroep betreft patiënten met kanker in het hoofd-halsgebied die in aanmerking komen voor behandeling met protonentherapie. Deze indicatie haalt groot voordeel uit protonentherapie vanwege de nabijheid van aan aantal kritische organen zoals de slikspieren en de speekselklieren. Het is dan ook de grootste categorie van patiënten die in het UMCG Protonentherapiecentrum bestraald zijn (42% van de patiënten sinds de opening van het centrum in januari 2018). 

Relevantie - bijdrage aan de missie van KWF
Het RIVER-project draagt bij aan betere bestralingsplannen. Dit leidt tot een verlaging van de kans op bijwerkingen, met een betere kwaliteit van leven tot gevolg. Mogelijk zullen dankzij het RIVER-project meer patiënten in aanmerking komen voor protonentherapie. Bovendien zullen de resultaten ons in staat stellen het voordeel voor andere tumorindicaties in te schatten.

Wetenschappelijke basis
Er zijn twee recente wetenschappelijke bevindingen die dit project mogelijk maken.

In 2017 toonden wij met een proof-of-principle studie aan dat het, tijdens het bestralen van grafiet en plexiglas, mogelijk is afbeeldingen te maken van de positronen-emitter stikstof-12, welke een halfwaardetijd van slechts 11 milliseconden heeft (Buitenhuis2017).

In 2020 bepaalden we voor deze techniek dat de locatie waar een protonenbundel stopt in een homogeen fantoom met een nauwkeurigheid van 1,5 millimeter is vast te stellen (één standaarddeviatie) (Ozoemelam2020a). Bij detectie van meerdere protonen-‘pulsen’ is zelfs een nauwkeurigheid van 0,6 millimeter haalbaar.

Onderzoeksvragen en onderzoeksopzet
In het RIVER-project willen we de klinische meerwaarde aantonen van in-vivo verificatie op basis van het afbeelden van stikstof-12. Onze onderzoeksvragen zijn:

• Wat is de nauwkeurigheid van het afbeelden van stikstof-12 voor in-vivo verificatie bij protonentherapie in de klinisch-realistische bestraling van hoofd-halspatiënten ?
• Gegeven deze nauwkeurigheid en een optimaal protocol voor het afbeelden van stikstof-12, hoeveel lager zal de kans op bijwerkingen zijn ?

Hiervoor maken we gebruik van simulaties van, en metingen tijdens, de bestraling van een hoofd-hals-fantoom. Daarnaast bepalen we aan de hand van een planningstudie, gebaseerd op reeds bestaande bestralingsplannen, de te verwachten winst in bijwerkingen en bepalen we de optimale bundelafgifte.
Aan alle patiënten waarvan bestaande data wordt gebruikt is vooraf gevraagd of we hun data mogen gebruiken voor onderzoek ter verbetering van protonentherapie.

Samenwerkingen
Dit onderzoek vindt geheel plaats binnen het UMCG, waartoe het KVI-CART per 1 september 2020 gaat behoren.

Kennisverspreiding
Door verspreiden van onze onderzoeksresultaten onder alle relevante belanghebbenden zal op termijn de behandeling van patiënten met hoofd-halskanker wereldwijd kunnen verbeteren.

Onze resultaten zullen via het DuProton netwerk gedeeld worden met alle Nederlandse protonentherapiecentra. Daarnaast zullen we onze resultaten wereldwijd delen middels publicaties in relevante wetenschappelijke vakbladen en presentaties op congressen. Patiënten zullen via de Patiëntenvereniging HOOFD-HALS worden geïnformeerd en een vertegenwoordiger hiervan neemt plaats in de Raad van Advies van het project.

Uiteindelijk is het aan het bedrijfsleven om real-time in-vivo verificatie van protonentherapie, op termijn, naar de kliniek te brengen. Ook vanuit het bedrijfsleven zitten daarom vertegenwoordigers in de Raad van Advies.

Vervolgstappen
Wij voorzien de volgende vervolgstappen nadat het RIVER-project het klinisch voordeel van in vivo-verificatie op basis van het afbeelden van stikstof-12 voor hoofd-halspatiënten heeft aangetoond:

• Ontwikkeling van een geoptimaliseerde PET-scanner (hardware en software).
• Mechanische integratie hiervan in de bestralingsomgeving.
• Technische integratie van het afbeelden van stikstof-12 in de klinische workflow.
• Testen tijdens patiëntenbestralingen, zònder impact op het behandelplan.
• Het met radiotherapeuten, klinisch fysici en laboranten ontwikkelen van klinische actieprotocollen.
• Gebruik tijdens patiëntenbestralingen, mèt wijzigingen in het behandelplan indien afwijkingen worden waargenomen.