Bijnierschors organoïden als modelsysteem en patient avatar

Bijnierschorscarcinoom (ACC) is een zeldzame endocriene kankersoort met een zeer agressief verloop . Momenteel hebben patiënten met ACC beperkte behandelopties. Hoewel er veel vooruitgang is geboekt in ons begrip van de bijnierschors en ACC met hulp van muis- en hondmodellen, hebben muizen niet dezelfde bijnierstructuur en hormonale regulatie als mensen waardoor de translatie naar menselijke cellen minimaal blijft. Dit betekent dat we menselijke modellen nodig hebben om het volledige plaatje te begrijpen.

Voorgestelde oplossing

Dit onderzoek stelt voor om menselijke modellen van de gezonde bijnierschors en ACC te ontwikkelen met behulp van organoïden. Organoïden zijn driedimensionale kweken die zich gedragen alsof ze in het menselijk lichaam zijn. Ze zijn als mini-orgaantjes waarmee we de bijnier en ACC kunnen bestuderen zonder patiënten te belasten.

Relevantie

Het begrijpen van ACC is van cruciaal belang. Vroege stadia van ACC hebben een redelijke overlevingskans, maar laat stadium ACC heeft een zeer slechte prognose, waarbij patiënten vaak maar enkele maanden te leven hebben. Omdat de ziekte zeldzaam en agressief is, kan weinig onderzoek naar de menselijk situatie worden gedaan. Onze benadering kan leiden tot betere modellen voor ACC-patiënten. Door met deze modellen de complexe biologie van de bijnierschors en de rol van de Wnt-signaleringsroute in tumorontwikkeling te begrijpen, kunnen we op maat gemaakte behandelingen ontwikkelen die zijn afgestemd op de individuele behoeften van de patiënt.

Onderzoeksvragen

• Is het mogelijk een representatief model te ontwikkelen voor bijnierschors en ACC?
• Kunnen we ACC opdelen in subtypen op basis van deze genetische mutaties in verschillende genen in de Wnt-signaleringsroute?

Onderzoeksopzet

We zullen weefselmonsters verzamelen van patiënten met ACC en gezonde bijnieren uit centra in heel Nederland. Op deze monsters zal onderzoek gedaan worden en organoïden gemaakt worden. Deze organoïden zullen worden onderzocht om hun genetische en biologische kenmerken te begrijpen. Wij verwachten de heterogeniteit van de populatie ACC-patiënten te vangen en daarbij te onderzoeken. Zo zullen we de sensitiviteit tegenover Wnt-signaleringsrouteremmers testen in deze subpopulaties. Deze studie zal ons helpen te begrijpen welke behandelingen het beste kunnen werken voor welke patiënten.

Verwachte uitkomsten

We hopen een representatief modelsysteem te ontwikkelen dat gebruikt kan worden in het onderzoeksveld naar bijnierschorscarcinomen. Met behulp van de organoïden en de verkregen tumorweefsels vangen we de heterogeniteit van ACC-patiënten met ZNRF3- of CTNNB1-mutaties. Door de vergelijking tussen deze populaties hopen we een nieuwe subtypering van ACC-patiënten te maken die mogelijk klinische impact heeft.

Omschrijving stappen nodig om resultaat te implementeren

De ontwikkelde organoïden zullen beschikbaar gesteld worden aan academici waardoor het onderzoek kan worden verbreed. De mogelijk subtypering zal kunnen worden vergeleken in grotere patiëntengroepen om te zien of de gevonden sensitiviteit verschillen stand houden. Bij de juiste conclusies kunnen nieuwe behandelingsopties worden getest in klinische trials.