Biologische processen in nucleofosmine-gemuteerde acute myeloïde leukemie

A. Achtergrond en probleemstelling
Acute myeloïde leukemie (AML) is de meest voorkomende vorm van acute leukemie bij volwassenen en heeft een slechte prognose. Ondanks intensieve behandelingen overlijdt meer dan de helft van de patiënten aan de gevolgen van de ziekte. Bij een derde van de AML patiënten wordt er in de leukemiecellen een mutatie in het nucleofosmine gen gevonden. Het nucleofosmine eiwit heeft vele belangrijke functies en hoewel duidelijk is dat mutaties in nucleofosmine belangrijk zijn voor de prognose van patiënten, is niet duidelijk hoe deze mutaties leiden tot leukemie.

B. Onderzoeksrichting
Voor de ontwikkeling van een betere behandeling voor AML patiënten, is het essentieel dat we meer weten over de onderliggende biologie van deze ziekte. Met recent onderzoek in ons lab hebben we ontdekt dat nucleofosmine mutaties interfereren met drie belangrijke cellulaire processen, namelijk de aanmaak van eiwitten, transport van eiwitten over de kernmembraan en de eiwit kwaliteitscontrole. In dit project gaan we het effect van nucleofosmine mutaties op deze processen in detail onderzoeken.

C. Relevantie
Dit project sluit aan bij de KWF missie “betere behandeling”. De huidige behandelingen voor AML zijn zeer intensief en patiënten ervaren vaak ernstige bijwerkingen. Desondanks overlijdt een groot deel van de AML patiënten aan hun ziekte. Er zijn dus effectievere en meer gerichte behandelingen nodig. Wij verwachten dat de verkregen inzichten in de biologie van nucleofosmine-gemuteerde AML zullen leiden tot de ontwikkeling van nieuwe behandelstrategieën.

D. Onderzoeksvragen

1. Is het proces van eiwit synthese (translatie) aangedaan in nucleofosmine-gemuteerde AML en is het remmen van translatie een effectieve behandelstrategie?
2. Is het transport van eiwitten over de kernmembraan aangedaan en kunnen we behandeling hierop richten?
3. Is het proces van eiwitcontrole aangedaan in nucleofosmine-gemuteerde AML en kunnen we dit gebruiken als doelwit voor de behandeling?

E. Onderzoeksopzet
Middels basaal wetenschappelijke technieken zullen we de genoemde biologische processen in detail onderzoeken. Zo gebruiken we polysome profiling om translatie snelheid te meten en zullen we middels RNA-sequencing die eiwitten identificeren die meer of juist minder worden aangemaakt door de leukemiecellen. Middels immunofluorescentie microscopie zullen we transport over de kernmembraan onderzoeken. Bovendien zullen we eiwitschade meten. Voor alle experimenten gebruiken we AML cellen die direct afkomstig zijn van patiënten en daardoor een goed beeld zullen geven van de ziekte.

F. Verwachte uitkomsten
De voorgestelde studies zullen belangrijke inzichten opleveren in de onderliggende biologie van nucleofosmine-gemuteerde AML. Na afronding van de experimenten hebben we een lijst van specifieke eiwitten die een goed doelwit vormen voor behandeling. Bovendien weten we dan of de remming van translatie en/of kernmembraan transport effectief is in deze vorm van leukemie. Tot slot verkrijgen we meer inzicht in de eiwit kwaliteitscontrole in nucleofosmine gemuteerde AML. Ook deze inzichten zijn van belang voor huidige en nieuwe behandelstrategieën.

G. Omschrijving stappen nodig om resultaat te implementeren
Omdat we veelal gebruik zullen maken van bestaande medicijnen, kunnen nieuwe potentiële behandelstrategieën relatief snel getest worden in klinische onderzoeken. Als hematoloog kan ik zelf direct bijdragen aan de implementatie van de verkregen resultaten in de klinische praktijk.