BOB1-TCR gentherapie voor behandeling van multipel myeloomziekte van Kahler

Multipel myeloom (ziekte van Kahler) is een kwaadaardige aandoening van plasmacellen in het beenmerg. Door fouten in het DNA kunnen plasmacellen kwaadaardig worden en zich snel vermenigvuldigen. Op basis van onderzoek van de afgelopen jaren is er veel bekend geworden over de biologische karakteristieken van multipel myeloom, waardoor er veel nieuwe medicijnen en behandelingen zijn ontwikkeld. De meeste patiënten met multipel myeloom reageren goed op deze behandelingen, waardoor de ziekte gedurende lange tijd wegblijft. Maar bij de meeste van deze behandelingen kan de ziekte toch weer terugkomen omdat de kwaadaardige cellen resistent worden voor de behandeling. Wanneer de ziekte weer actief wordt, volgt er meestal een behandeling met middelen die nog niet eerder gegeven zijn, maar uiteindelijk wordt het multipel myeloom ook daar resistent voor. 

De enige behandeling die tot nu toe leidt tot genezing van de ziekte is een op immuuntherapie gebaseerde behandeling, waarbij de patiënt getransplanteerd wordt met beenmerg stamcellen van een donor. Door daarna de patiënt te behandelen met T cellen van deze zelfde donor kan er een heel actieve afweerrespons tegen het myeloom ontwikkelen, die ervoor kan zorgen dat alle kwaadaardige cellen worden opgeruimd. Dit wordt ook wel een graft-versus-myeloom respons genoemd. Helaas is deze behandeling heel risicovol en kunnen patiënten overlijden aan de bijwerkingen, waardoor deze behandeling tegenwoordig minder vaak gegeven wordt. Deze behandeling laat zien dat myeloom cellen gevoelig zijn voor een aanval van T cellen. 
 
Immuuntherapie waarbij het immuunsysteem geactiveerd wordt om specifiek alleen de kwaadaardige cellen op te ruimen is een interessant concept. Voor een aantal hematologische ziekten zijn er recent dit soort immuuntherapieën ontwikkeld, welke goede resultaten laten zien. Een voorbeeld hiervan is de behandeling van patiënten met B cel lymfomen met T cellen die in het laboratorium zijn uitgerust met een chimere antigeen receptor (CAR) specifiek voor het eiwit CD19 dat zich bevindt op de celwand van veel lymfoom cellen en ook op gezonde B cellen. Voor multipel myeloom staat de immuuntherapie nog in de kinderschoenen en lijken de eerste resultaten minder positief dan voor de CD19-CAR T cellen. Eén van de oorzaken is dat de eiwitten die op de celwand van myeloom cellen aanwezig zijn en met een CAR aangevallen kunnen worden heel variabel aanwezig zijn. Hierdoor kunnen de myeloom cellen ontsnappen en resistent worden voor de therapie. De resultaten van de eerste klinische studies tonen aan dat het niet eenvoudig is om de juiste eiwitten te selecteren om aan te vallen met CAR-therapie.  

Een alternatieve strategie, die in dit project onderzocht wordt, is om T cellen in het laboratorium uit te rusten met een nieuwe T cel receptor (TCR) die myeloom cellen herkennen. Wij hebben gekozen voor TCRs specifiek voor BOB1. BOB1 is een eiwit waarvan wij en anderen hebben aangetoond dat het belangrijk is voor de groei en overleving van myeloomcellen, hierdoor kunnen de tumorcellen niet ontsnappen aan de immuuntherapie, omdat tumorcellen door het verlagen of uitschakelen van het essentiële eiwit niet zullen overleven.  In eerder onderzoek hebben we aangetoond dat BOB1 specifieke T cellen heel effectief kwaadaardige B cellen, waaronder multipel myeloomcellen, kunnen herkennen en doden. Daarnaast hebben we laten zien dat BOB1-TCR T cellen alleen gezonde en kwaadaardige B cellen opruimen en geen andere lichaamscellen aanvallen, waardoor wij concluderen dat deze T cellen veilig kunnen worden toegediend. 

In dit project willen wij een fase I klinische studie uitvoeren met de BOB1-B7-TCR, deze TCR herkent het BOB1 eiwit gepresenteerd in HLA-B7, waarvoor 28% van de Europese bevolking positief is. In deze studie zal de veiligheid, toepasbaarheid en effectiviteit van BOB1-B7-TCR T cellen worden bestudeerd. Deze klinische studie zullen wij samen met het bedrijf Miltenyi Biotec uitvoeren. In de fase I studie zullen we bepalen welke BOB1-B7-TCR T cel dosis veilig is en een klinisch effect zou kunnen geven. Deze dosis zal dan in een beperkt aantal patiënten (totaal 12) worden getest op zowel veiligheid als eerste indicatie van effectiviteit. Daarnaast zullen we de aanwezigheid, groei en functionaliteit van de BOB1-B7-TCR T cellen na infusie bestuderen door op verschillende momenten bloed en beenmerg van de patiënt af te nemen en hierin met verschillende technieken de BOB1-B7-TCR T cel aantallen en specifieke reactiviteit analyseren. Daarnaast zullen wij zowel BOB1 expressie als HLA expressie op de myeloomcellen op verschillende momenten na de behandeling bestuderen. Met deze nieuwe studie hopen we proof-of-concept te verkrijgen of BOB1 een veilige en geschikte target voor multiple myeloom patiënten is om met TCR-gentherapie aan te vallen.