CDK-afbraak als nieuw geneesmiddel voor de kinderkanker neuroblastoom
Onderzoekssamenvatting
In dit project wordt onderzoek gedaan naar een nieuw type medicijn voor neuroblastoom bij kinderen. Deze molecuulcombinaties (PROTACS) kunnen meerdere eiwitten tegelijk uitschakelen waardoor de tumor sterft.
Wat is een neuroblastoom?
Neuroblastoom is kanker van cellen in het autonome zenuwstelsel. Dit zenuwweefsel regelt onwillekeurige lichaamsfuncties zoals de hartslag, spijsvertering en ademhaling. De tumor komt het meest voor in de bijnier en langs de wervelkolom, soms in de borstholte, bekken of hals. Neuroblastoom treft vooral jonge kinderen onder de 4 jaar. Ongeveer de helft van hen overlijdt aan de ziekte, vaak omdat de tumor terugkeert en dan niet meer te behandelen is.
CDK-eiwitten
Veel neuroblastomen hebben de eiwitten CDK4 of CDK6 nodig om te overleven. Dat maakt deze eiwitten een interessant doelwit voor gerichte behandelingen. Eerder ontwikkelde medicijnen (CDK4/6-kinaseremmers) bleken echter niet goed te werken. Een medicijn dat niet alleen CDK4 en CDK6, maar ook andere eiwitten aanpakt, kan neuroblastoom mogelijk beter stoppen.
PROTAC
Een ‘PROTAC’ (proteolysis targeting chimera) is een molecuul met 2 actieve delen. In dit project wil men 2 nieuwe PROTACS ontwikkelen om neuroblastoom mee te behandelen. Beide PROTACS bestaan voor de helft uit de CDK4/6-remmer abemaciclib. De andere helft bestaat uit respectievelijk cereblon en MDM2. Deze eiwitten spelen allebei een rol bij de groei en overleving van neuroblastoom.
Hoe wordt dit onderzoek uitgevoerd?
Eerst worden de PROTACS gemaakt. Daarna worden hun activiteit en functie getest. De meest effectieve PROTACs gaan door naar verdere tests in muizen. In deze fase vinden ook veiligheidsanalyses plaats met verschillende doseringen.
Wat levert dit onderzoek op?
Dit onderzoek kan leiden tot nieuwe geneesmiddelen voor de behandeling van neuroblastoom. De onderzoeksgroep verwacht dat de abemaciclib-cereblon PROTAC geschikt is voor een grote groep patiënten en de abemaciclib-MDM2 PROTAC voor een wat kleinere subgroep.