Chemotherapie rechtstreeks in de lever via chemopomp om terugkeer van ziekte in de lever na operatie voor galwegkanker te voorkòmen.

Achtergrond en probleemstelling
Galwegkanker in de lever is een zeldzame kanker met een incidentie van 1-2 op 100.000. Het is de tweede meest voorkomende vorm van leverkanker.  Een operatie aan de lever is de enige behandeling met genezing als doel.(1,2) Zelfs na deze operatie is de overleving slecht; na 5 jaar is nog slechts 30% in leven.(3,4,6-10) Na een operatie komt de ziekte bij twee-derde van de patiënten terug, meestal (bij 80%) in de lever.(4,7,11-14) Als het terugkomt is genezing zelden nog mogelijk.(12,15)

Voor deze patiënten is een aanvullende behandeling nodig die voorkòmt dat de ziekte na de operatie terugkomt. Een dergelijke “adjuvante” behandeling is in Nederland nu niet beschikbaar. Meerdere studies met chemotherapie als tablet of via een infuus hebben geen overtuigende verbetering gevonden in overleving of kwaliteit van leven.
Het doel van deze studie is te onderzoeken of aanvullende chemotherapie rechtstreeks in de slagader naar de lever met de chemopomp, de terugkeer van ziekte wel kan verminderen en de overleving kan verbeteren.

Voorgestelde oplossing
De behandeling met chemotherapie rechtstreeks in de slagader naar de lever heet Hepatic Arterial Infusion Pump (HAIP) chemotherapie. HAIP chemotherapie is ontwikkeld in het Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC) in New York. De behandeling is in Nederland alleen in studieverband beschikbaar voor patiënten met uitzaaiingen van darmkanker in de lever (PUMP-1, PUMP-3 en PUMP-IT trials) en niet-operabele galwegkanker in de lever (PUMP-2). Tumoren in de lever worden via slagaders van bloed voorzien, terwijl de lever zelf voornamelijk via de poortader wordt gevoed.(16,17) Via de “chemopomp” (zie Appendix 1, Figuur 1) krijgen patiënten de chemotherapie (floxuridine) direct in de leverslagader toegediend. Floxuridine wordt grotendeels opgenomen in de lever waardoor het lokale effect van de chemotherapie erg hoog is.(18) De bijwerkingen zijn beperkt, omdat de chemotherapie vrijwel niet in de rest van het lichaam komt. Daardoor is de kwaliteit van leven beter dan bij de gebruikelijke chemotherapie met een tablet of infuus.

Floxuridine is nog niet geregistreerd in de Europese Unie (EU) en daarom alleen beschikbaar in studie verband. Het Erasmus MC Kanker Instituut is met ondersteuning van het KWF in het najaar van 2017 als eerste ziekenhuis in de EU gestart met HAIP chemotherapie in studieverband. In de eerste studie worden patiënten met operabele uitzaaiingen van darmkanker in de lever na de operatie voor 6 maanden met de chemopomp behandeld. Het doel van deze studie is het definitieve bewijs te leveren dat de chemopomp terugkomst van ziekte vermindert en de overleving verbetert. Het multidisciplinaire behandelteam van alle betrokken ziekenhuizen is voor de start van de behandeling uitgebreid getraind. Tijdens werkbezoeken aan het MSKCC heeft het team alle expertise opgedaan die voor de huidige studie noodzakelijk is. Daarnaast is het behandelteam van het MSKCC nog steeds betrokken om zo nodig te adviseren. Deze samenwerking is uniek in Europa en waarborgt optimale kwaliteit van zorg. Voor patiënten en professionals is er een online platform ontwikkeld op www.chemopomp.nl met praktische informatie over de behandeling. De eerste resultaten van de haalbaarheidsstudie laten zien dat de behandeling haalbaar is en veilig is uit te voeren in Nederland.(19) Inmiddels zijn meer dan 200 patiënten in Nederland behandeld met de chemopomp.

De effectiviteit van HAIP chemotherapie is in drie studies onderzocht bij patiënten met galwegkanker in de lever bij wie de ziekte te uitgebreid is voor een operatie. De galwegkanker werd een stuk kleiner in de meerderheid van de patiënten. Hierdoor was de overleving na 3 jaar nog 40%, terwijl de overleving met alleen chemotherapie via het infuus na 3 jaar slechts 2%. Deze resultaten zijn veelbelovend voor het huidige studievoorstel voor patiënten bij wie na een operatie de tumor wel kan worden weggehaald. Wij verwachten dat HAIP chemotherapie bij hen ook werkt om te voorkòmen dat galwegkanker terugkomt in de lever. Dit is echter nog nooit onderzocht.

Studieopzet
Het doel van de huidige fase II studie is om te onderzoeken of aanvullende HAIP chemotherapie, bij patiënten met operabele galwegkanker in de lever, de terugkeer van ziekte in de lever vermindert en de overleving verbetert. Daarnaast kijken we naar kwaliteit van leven. In totaal krijgen 40 patiënten de behandeling. Na de studie, vergelijken we de resultaten met patiënten die de afgelopen 10 jaar een operatie hebben gehad voor galwegkanker in de lever zonder aanvullende HAIP chemotherapie.
Bij alle patiënten die deelnemen aan de studie wordt een chemopomp geplaatst tijdens de operatie waarbij de galwegkanker wordt verwijderd. Ongeveer vier weken na de operatie start de HAIP chemotherapie. Een kuur met de chemopomp duurt vier weken; twee weken chemotherapie via de pomp gevolgd door twee weken rust. Patiënten krijgen maximaal zes kuren. Daarna wordt in principe de onderhuidse pomp verwijderd. Dit is een poliklinische operatie waarbij de patiënt dezelfde dag naar huis kan. Om de drie maanden worden tumormarkers geprikt in het bloed en om de zes maanden wordt er een CT-scan gemaakt om het effect van de behandeling te evalueren tot twee jaar na de operatie. Daarna wordt om de twaalf maanden een CT-scan gemaakt tot vijf jaar na de operatie.

De PUMP-4 studie zal plaatsvinden in het Erasmus MC, Amsterdam UMC, en UMC Utrecht. Dit zijn drie expertise centra voor patiënten met galwegkanker. Bovendien hebben deze drie centra inmiddels veel ervaring met HAIP chemotherapie.

Implementatieplan
De eerste stap in de implementatie is het presenteren van de resultaten op (inter)nationale congressen en in tijdschriften. De landelijke implementatie valt samen met de implementatie van de behandeling met de chemopomp voor patiënten met uitzaaiingen van darmkanker in de lever. Inmiddels zijn er 8 ziekenhuizen in Nederland waar behandeling met de chemopomp in studie verband mogelijk is. We zijn in gesprek met 4 andere ziekenhuizen om te starten met deze behandeling. Gezien de benodigde multidisciplinaire expertise verwachten we dat 12 ziekenhuizen een optimale balans is voor de patiënt tussen reisafstand en expertise. De behandeling van galwegkanker in de lever is overigens beperkt in Nederland tot een kleiner aantal academische centra.
Parallel aan wetenschappelijke studies hebben we een consortium opgezet met de farmaceutische industrie om floxuridine te registreren in de EU in de komende twee jaar.