De CDK6 cascade: een target voor therapeutische interventie van osteosarcoom?

Sarcomen vertegenwoordigen een grote groep tumoren die voortkomen uit mesenchymale stamcellen. Osteosarcomen ontstaan vaak op jonge leeftijd en vertonen een zeer heterogene samenstelling van cellen met een sterk uiteenlopende differentiatiegraad. Voor een groot deel zijn osteosarcomen ongevoelig voor bestaande behandelingsstrategieën, gebaseerd op radiotherapie en chemotherapie, resulterend in een beperkte 5 jaar overlevingskans.
Moleculair genetische analyse laat voor ieder type sarcoom een specifieke combinatie van mutaties zien. In osteosarcomen en MPNSTs is vaak (de expressie van) het CDKN2ab locus op chromosoom 9p12 verloren. Ook in vele andere kankertypen is dit locus frequent gemuteerd, geïnactiveerd of geheel verloren. Het CDKN2ab locus codeert voor drie eiwitten, p14ARF (p19Arf in de muis), p15INK4b en p16Ink4a, die een kritieke rol spelen in de controle van cel proliferatie. p14ARF remt de afbraak van de tumor suppressor TP53 en p15INK4b en p15INK4b en p16INK4a verhinderen de inactivatie door CDK4 en CDK6 van de tumor suppressor pRB. Recent beschreven onderzoek wijst op een bredere rol van CDK6 in tumor ontwikkeling naast de inductie van cel proliferatie door inactivatie van pRB. Het voorliggende onderzoeksvoorstel richt zich op de rol van verhoogde CDK6 activiteit in combinatie met het verlies van het gehele CDKN2ab locus, in de ontwikkeling en de therapie respons van osteosarcomen.  Mogelijk heeft verhoogde CDK6 activiteit in andere typen sarcomen en kankers meer in het algemeen vergelijkbare effecten.
Wij hebben muismodellen gegenereerd met verschillende combinaties van mutaties in het Cdkn2ab locus. De analyse van tumorontwikkeling in die muizen laat zien dat het verlies van alle drie de eiwitten leidt tot een zeer hoge gevoeligheid voor het ontstaan op jonge leeftijd van een breed spectrum van sarcomen waaronder osteosarcomen. Dit in tegenstelling tot de zeer beperkte tumor ontwikkeling in muizen met verlies van slechts 1 of 2 van de door Cdkn2ab gecodeerde eiwitten.  De tumorgevoeligheid van de muizen met verlies van alle 3 de Cdkn2ab eiwitten hangt samen met een verhoogde Cdk6 activiteit. In humane sarcoma’s wordt ook frequent verhoogde CDK6 activiteit gezien.
Voor een beter begrip van de rol van CDK6 met betrekking tot ontstaan, progressie en therapie respons willen wij de tumorontwikkeling van Cdkn2ab gemuteerde muizen bestuderen met oplopende CDK6 expressie. We willen CDK6 expressie moduleren in osteosarcoom cellijnen afgeleid van de muismodellen en van patiënten. Vervolgens zullen we de effecten hiervan analysen met betrekking tot genexpressie profiel, progressie, metastasering en therapie response. Met behulp van genetische screens in bovengenoemde cellijnen willen we achterhalen hoe de tumor drijvende effecten van verhoogde CDK6 activiteit te niet gedaan kunnen worden. We verwachten dat de resultaten van deze experimenten tot een dieper inzicht in de rol van CDK6 in tumorontwikkeling zal leiden en dat ze nieuwe aanknopingspunten zullen opleveren voor alternatieve voor of optimalisering van bestaande interventie strategieën.