De klassieke conditionering van immunotherapie om kankerbehandelingen te verbeteren

In het kort
Immuuntherapie bij de behandeling van kanker heeft ernstige bijwerkingen, werkt niet voor alle patiënten en is vaak niet kosteneffectief. Om een oplossing voor deze problemen te vinden, is meer onderzoek naar immuuntherapie nodig. Wij willen bijdragen aan meer kennis over immuuntherapie, een kosten effectievere behandeling, en minder bijwerkingen van de medicatie. Wij denken dat klassieke conditionering (de Pavlovreactie) een mogelijke oplossing zou kunnen bieden. Met behulp van klassieke conditionering willen wij testen of een immuunreactie aangeleerd kan worden, zodat er minder immuuntherapie nodig is. De aangeleerde immuunreactie zou immuuntherapie draaglijker kunnen maken, de effectiviteit ervan kunnen verbeteren, en zou kostenbesparend kunnen zijn.

Probleem
Immuuntherapie is een van de meest recente doorbraken in de behandeling van kanker. Bij immuuntherapie wordt het immuunsysteem van de patiënt gebruikt om tumorcellen in het lichaam op te ruimen. Sinds 2011 bestaan er immuun checkpoint remmers. Deze immuun checkpoint remmers zorgen ervoor dat het immuunsysteem geactiveerd blijft, waardoor het immuunsysteem de tumor aan kan vallen en er de kans ontstaat om de tumor op te ruimen uit het lichaam. Een negatieve kant van deze therapie is dat het immuunsysteem te actief kan worden, waarbij ook gezonde cellen van het lichaam worden aangevallen. Zo kunnen er auto-immuunreacties en andere ziektes ontstaan (bijvoorbeeld longontsteking, diabetes type 1 en meer). De bijwerkingen beïnvloeden niet alleen de behandeling, maar ook de kwaliteit van leven van de patiënten. Daarom is het noodzakelijk dat er meer onderzoek komt naar dit type immuuntherapie.

Doel
Klassieke conditionering (de Pavlovreactie) is een manier waarop het lichaam biologische reacties aanleert, waaronder ook immuunreacties. Het aanleren van de immuunreacties zou immuuntherapie kunnen ondersteunen en verbeteren door te zorgen voor meer balans in het lichaam en lagere toediening van medicatie doses.

Klassieke conditionering van immuunreacties
Bij het conditioneren (of aanleren) van de immuunreacties kunnen 2 fases worden onderscheiden: de leerfase en testfase. Tijdens de leerfase wordt er een immuunreactie aangeleerd door een medicatie met een geconditioneerde stimulus te koppelen. De medicatie wekt een immuunreactie op en die wordt gekoppeld aan een stimulus zoals een geur of een drankje. Na de leerfase komt de testfase. Tijdens de testfase wordt de stimulus aangeboden, maar de medicatie wordt vervangen door een placebo. Als het lichaam de immuunreactie heeft aangeleerd, zal het lichaam dezelfde immuunreactie vertonen als die veroorzaakt wordt door de medicatie wanneer er alleen placebo wordt gegeven.
In onze studie willen wij onderzoeken of het mogelijk is om een immuun respons, zoals in checkpoint therapie, aan het lichaam aan te leren voor de behandeling van kanker. Dit willen we bij muizen doen, omdat het idee eerst een wetenschappelijke basis in de oncologie moet hebben voordat we de conditionering van immunotherapie bij mensen kunnen testen. Als het biologische principe werkt, is het mogelijk om de vertaalslag naar patiënten te maken.

Opzet onderzoek
De voorgestelde experimenten zullen met muizen worden gedaan. Dat betekent dat wanneer het principe niet werkt er ook geen patiënten worden geschaad. Een groot voordeel is dat er in muizenexperimenten veel controle is over de omgeving en behandeling van de muizen (deze controle mist bij onderzoek in patiënten). Hierdoor kunnen we gemakkelijk aantonen of de effecten van checkpoint remmers op kanker te conditioneren zijn.
In de experimenten van dit project zullen we kankercellen laten groeien in muizen. Deze muizen conditioneren wij door immunotherapie te koppelen aan een zoete smaak, die nieuw is voor de muizen. Daarna zullen we onderzoeken of we de tumorgroei kunnen blijven remmen als enkel de smaak stimulans zonder de immuuntherapie wordt gegeven. Dit kunnen we testen aan de hand van verschillende controlegroepen.
De opzet van het onderzoek zal uit twee onderdelen bestaan. In het eerste deel zullen we testen of het mogelijk is om de immuunreactie aan te leren voordat de muizen een tumor hebben (aantonen van het principe). In deel twee zullen we de conditionering van immuun checkpoint remmers op verschillende kankersoorten onderzoeken, wanneer de muizen al tumoren hebben (patiënt situatie). We zullen onderzoeken of de geconditioneerde muizen langer overleven, een kleinere tumor hebben en een actiever immuunsysteem hebben. Zo kunnen we het effect van conditioneren op de tumor en het immuunsysteem meten.

Relevantie
Wij willen ons idee testen op meerdere kankersoorten; darmkanker en blaaskanker. Immuuntherapie werkt goed voor deze kankersoorten en wij hebben er ervaring mee in ons lab. In eerste instantie is dit idee dus relevant voor patiënten met deze typen kanker. Als het principe werkt kan het conditioneren van kankertherapie worden uitgebreid naar meer kankersoorten en meer therapieën.
Ons voorstel is belangrijk voor verschillende elementen van kankerzorg voor deze patiënten. Ten eerste willen we aan de hand van conditionering de effectiviteit van immunotherapie verbeteren. Dat kan door middel van minder medicatie (immuun checkpoint remmers) gebruiken om dezelfde behandelingseffecten te bereiken. Ten tweede willen we ervoor zorgen dat aan de hand van conditionering er minder bijwerkingen zijn van de medicatie en zo de kwaliteit van leven van patiënten verbeteren. Dat is mogelijk als het lichaam zelf een immuunreactie vertoont, in plaats van een immuunreactie die is aangewakkerd door medicatie. Als het wetenschappelijke principe achter ons voorstel blijkt te werken, kan het verder ontwikkeld worden voor meerdere kankersoorten en in mensen.

Uitkomsten
Met de voorgestelde experimenten kunnen we aantonen of het mogelijk is om de immuunreactie van immuuntherapie aan te leren, en daarmee deze kankerbehandeling te verbeteren. Kwantitatieve gegevens zullen worden geanalyseerd en zullen meer inzicht geven in de effectiviteit van conditionering van checkpoint-inhibitie voor de behandeling van kanker. De resultaten van dit onderzoek zullen worden gebruikt voor vervolgonderzoek waarbij we de werking van conditionering bij verschillende tumoren verder zullen onderzoeken. Ook kunnen de resultaten van onze experimenten worden vertaald naar klinische onderzoeken om de behandeling van kankerpatiënten te verbeteren. Onze resultaten worden gepubliceerd in wetenschappelijke artikelen en gedeeld met medeonderzoekers en artsen.