DOSAGE studie: Een onderzoek naar verlaagde startdosering palliatieve chemotherapie voor ouderen met uitgezaaide darmkanker

A.     Achtergrond en probleemstelling
In Nederland is meer dan de helft van de patiënten met darmkanker 70 jaar of ouder. Door de vergrijzing zal dit aantal nog verder stijgen. Bij een deel van deze patiënten ontstaan in het beloop van de ziekte uitzaaiingen in andere delen van het lichaam. Wanneer lokale behandeling van de uitzaaiingen niet mogelijk is, kan een palliatieve behandeling met geneesmiddelen overwogen worden. De behandeling bij deze vorm van uitgezaaide kanker is dan niet gericht op genezen, maar op het afremmen van de ziekte en het verminderen van klachten.

Een mogelijke behandeling van uitgezaaide darmkanker is chemotherapie. De standaardbehandeling voor dit type kanker is een combinatie van twee middelen (polychemotherapie), soms in combinatie met doelgerichte geneesmiddelen. Bij ouderen wordt soms gekozen om, in plaats van polychemotherapie, maar één soort chemotherapie (monotherapie) te geven. Chemotherapie kan namelijk ook bijwerkingen geven en de kwaliteit van leven en zelfstandigheid van patiënten negatief beïnvloeden. Het is bekend dat oudere patiënten vaker en meer last van bijwerkingen hebben. Daardoor moeten zij vaak eerder stoppen met de chemokuren. Hierdoor is het effect van de behandeling minder. Dit geldt met name bij patiënten met, naast de kanker, andere bijkomende gezondheidsproblemen. Er zijn echter nog geen richtlijnen voor de behandelkeuze tussen polychemotherapie of monotherapie bij oudere patiënten. Dit gebeurt nu op basis van de inschatting van de oncoloog. In de dagelijkse praktijk treden er bij een aanzienlijk deel van de ouderen ernstige bijwerkingen op.

B.     Onderzoeksrichting/voorgestelde oplossing
Een oplossing om het aantal bijwerkingen in deze groep patiënten te verminderen, is het geven van een verlaagde dosering chemotherapie. Hierdoor verwachten we dat de chemokuren minder vaak voortijdig gestaakt worden. Eerdere onderzoeken lieten zien dat een verlaagde dosering chemotherapie bij patiënten met bijkomende gezondheidsproblemen het aantal bijwerkingen vermindert. Patiënten hebben hierdoor een betere kwaliteit van leven, zonder dat de levensverwachting korter wordt. In deze onderzoeken zijn echter niet de soorten chemotherapie onderzocht die in Nederland gegeven worden bij darmkanker. 
De geriatrische-8 (G8) vragenlijst schat het risico op kwetsbaarheid en risico op bijwerkingen in. Met behulp van deze G8 vragenlijst kan de keuze tussen polychemotherapie en monotherapie worden gemaakt. Het doel van dit onderzoek is daarom om te onderzoeken of een verlaagde startdosering chemotherapie, tezamen met een op maat gemaakt behandelplan gebaseerd op het individuele risico op bijwerkingen, leidt tot minder bijwerkingen, een betere kwaliteit van leven en fysiek functioneren, zonder de overleving te verkorten.

C.     Relevantie
Het aantal ouderen met darmkanker blijft door de vergrijzing de komende jaren stijgen. Toch zijn er weinig onderzoeken gedaan met oudere patiënten. Door fysieke beperkingen of bijkomende gezondheidsproblemen voldoen zij vaak niet aan de studievoorwaarden. Daarom zijn onderzoeken naar deze groep belangrijk.
Er zijn grote verschillen tussen oudere patiënten. Terwijl ouderen zonder bijkomende gezondheidsproblemen vaak een zwaardere behandeling met twee middelen aankunnen, kunnen ouderen met bijkomende gezondheidsproblemen vaak beter met één middel behandeld worden. Daarom verdelen we patiënten in twee groepen op basis van het verwachte risico op bijwerkingen, om een op maat gemaakt chemotherapie schema voor patiënten te bepalen. Zo verbetert de geïndividualiseerde behandeling voor de oudere patiënt in de dagelijkse praktijk.
Patiënten met uitgezaaide darmkanker overlijden vaak binnen een tot twee jaar aan deze ziekte. Met een persoonlijk behandelplan en een verlaagde startdosering van chemotherapie, worden bijwerkingen beperkt. Zo helpt dit onderzoek mee aan een betere kwaliteit van leven van ouderen met kanker.

D.     Onderzoeksvragen
De belangrijkste onderzoeksvraag is of een verlaagde dosering chemotherapie net zo effectief is als de standaarddosering bij ouderen (≥70 jaar) met uitgezaaide darmkanker met betrekking tot progressievrije overleving, waarbij het individuele risico op bijwerkingen wordt meegenomen in de keuze voor het chemotherapie schema.

Andere onderzoeksvragen zijn:
- Leidt een verlaagde dosering tot minder ernstige bijwerkingen?
- Leidt een verlaagde dosering tot een betere kwaliteit van leven en fysiek functioneren?
- Is een verlaagde dosering net zo effectief als de standaarddosering met betrekking tot totale overleving?
- Leidt een verlaagde dosering tot minder dosisverlagingen tijdens behandeling en minder ziekenhuisopnames?
- Wat zijn de belangrijkste voorspellers voor goede uitkomsten?
- Leidt een verlaagde dosering tot lagere zorgkosten?

E.      Onderzoeksopzet
Dit onderzoek zal vijf jaar duren. Het is een fase 3 gerandomiseerde, non-inferiority studie. Dit type studie vergelijkt een nieuwe behandeling met de standaardbehandeling in een grote groep patiënten. Bij fase 3-onderzoek is er een loting die bepaalt of een patiënt de verlaagde dosering of standaarddosering krijgt.
Patiënten van 70 jaar of ouder met uitgezaaide darmkanker die met palliatieve chemotherapie gaan starten en geen kandidaat zijn voor lokale behandeling of behandeling met drie soorten chemotherapie, kunnen meedoen aan de studie. Voor de start van de behandeling wordt de G8 vragenlijst afgenomen om risico op bijwerkingen in te schatten. Patiënten met een laag risico op ernstige bijwerkingen krijgen een combinatie van twee soorten chemotherapie, te weten een fluoropyrimidine en oxaliplatin. Patiënten met een hoog risico op ernstige bijwerkingen krijgen alleen een fluoropyrimidine. De loting bepaalt welke patiënten de standaarddosering en welke de verlaagde dosering (25% lager) krijgen. Als een patiënt een verlaagde dosering goed verdraagt, kunnen de patiënt en zijn of haar oncoloog samen alsnog besluiten dat de standaarddosering wordt gegeven. 
 
F.      Verwachte uitkomsten
Deze studie zal leiden tot meer kennis over de optimale behandeling van ouderen met uitgezaaide darmkanker, de invloed van een verlaagde dosering op kwaliteit van leven en fysiek functioneren en belangrijke voorspellers voor gunstige uitkomsten. Als een verlaagde dosering chemotherapie net zo werkzaam is en minder ernstige bijwerkingen geeft, verbetert de kwaliteit van leven en het fysiek  functioneren van deze doelgroep. Ook daalt het aantal ziekenhuisopnames door afname van bijwerkingen, wat leidt tot lagere zorgkosten. Voorspellers voor overleving en bijwerkingen helpen bovendien bij de selectie van patiënten die chemotherapie goed kunnen verdragen en kunnen dus bijdragen aan een meer op maat gemaakt behandelplan.

G.     Omschrijving stappen nodig om resultaat te implementeren
Alle resultaten worden gepubliceerd in internationale tijdschriften en worden gepresenteerd op internationale congressen. Om de uitkomsten in Nederland in te voeren, zullen we ernaar streven om de resultaten in nationale richtlijnen te verwerken, door het verspreiden van de onderzoeksresultaten op nationale platforms en via patiëntenverenigingen.