Een nieuw licht op behandeling-resistente prostaatkanker: dag/nacht-ritme regulerende eiwitten als therapeutische target?

Prostaatkanker is de meest-veel voorkomende kankersoort bij mannen, met meer dan 14,000 nieuwe gevallen ieder jaar. 70% van deze mannen wordt genezen met operatie of bestraling, maar bij de resterende 30% komt de ziekte terug. Deze mannen krijgen hormonale therapie voorgeschreven, waarbij testosteron wordt verlaagd en tumorgroei wordt gestopt. Vrijwel iedere patiënt reageert hier goed op, maar dit effect is helaas maar tijdelijk, en de tumor zal na een paar jaar weer gaan groeien. Deze terugkerende ziekte is ongevoelig geworden voor hormonale therapie, resulterend in een ongeneeslijke, dodelijke uitgezaaide prostaatkanker. Ieder jaar overlijden er ruim 3000 mannen door uitgezaaide prostaatkanker. Kunnen we een nieuwe manier bedenken om hormoonongevoelige prostaatkanker beter te behandelen, en hormoongevoeligheid herstellen?  

Voorgestelde oplossing / doelstelling

In een Fase 2 klinische studie met hoog-risico prostaatkankerpatiënten, hebben we ontdekt dat na hormonale remming, er een ander eiwit de sturende rol voor tumor overleving overneemt. Dit eiwit heet ARNTL; normaliter betrokken bij het reguleren van dag/nacht ritme. Deze onverwachte ontdekking verbindt, voor de eerste keer, therapie-ongevoeligheid bij prostaatkanker met eiwitten betrokken bij dag/nacht ritme regulatie. Willen we nu beter begrijpen hoe deze klasse van eiwitten tumorcellen laat overleven, wat voor implicaties hormonale behandeling in patiënten hierop heeft, en of we bestaande medicijnen tegen deze eiwitten kunnen toepassen om de gevoeligheid voor hormonale therapie weer te herstellen.  

Onderzoeksvragen

1. Hoe veranderen de niveaus en functie van dag/nachtritme eiwitten bij de ontwikkeling en progressie van prostaatkanker?  
2. Welke veranderingen in deze eiwitten zien we in weefsel van prostaatkanker patiënten na behandeling?
3. kunnen we met remmers van dag/nacht ritme eiwitten de gevoeligheid voor hormonale therapie weer herstellen?  

Plan van aanpak / onderzoeksopzet

Ten eerste, willen we begrijpen in cellijnen die het volledige natuurlijk verloop van prostaatkanker vertegenwoordigen, hoe de functie van dag/nacht ritme eiwitten verandert. Ten tweede, willen we in zowel kanker als gezond weefsel van prostaatkankerpatiënten bepalen hoe deze eiwitten in niveaus veranderen gedurende de dag, en na behandeling. Ten derde, willen we medicijnen gebruiken die een remmend effect hebben op dag/nacht ritme eiwitten, en bepalen of we hiermee kankercellen opnieuw gevoelig te maken voor hormonale therapie? Deze vraag zullen we beantwoorden in zowel therapie-ongevoelige cellijnen en muizen waarin menselijk prostaatkankercellen zijn ingebracht.  

Verwachte uitkomst / relevantie voor de kankerpatiënt

Alle mannen die hormonale therapie krijgen voor de bestrijding van prostaatkanker, zullen uiteindelijk niet meer reageren op behandeling. De ontwikkeling van nieuwe behandelingsstrategieën of medicijnen, is daarmee van topprioriteit. Ons onderzoek zal ons leren hoe prostaatkankercellen ongevoelig worden voor hormonale therapie, en worden veelbelovende nieuwe medicijncombinaties getest om hormoongevoeligheid te herstellen. Omdat deze medicijnen al worden toegepast bij andere ziektes, is de weg naar de kliniek hiermee snel te maken.  

Vervolgstappen / implementatie

Als we medicijnen identificeren die hormoongevoeligheid kunnen herstellen, zullen we dit toepassen in een nieuwe klinische studie binnen ons ziekenhuis. Deze klinische studie zal met mannen met uitgezaaide prostaatkanker worden uitgevoerd, maar ook tussen de diagnose en operatie (‘neoadjuvant’).  Ons team heeft veel ervaring met dit type klinische studies, geholpen door bestaande contacten patiënten en farmaceutische bedrijven.