Een onderzoek naar verstoring van het circadiane ritme en het risico op hormoongerelateerde kanker; prospectieve cohort studie onder 59,947 verpleegkundigen.

Probleem: Ploegendiensten zijn noodzakelijk om bepaalde sectoren, zoals de gezondheidszorg, 24 uur per dag te kunnen laten draaien. Nachtwerk wordt (van alle soorten ploegendiensten) verondersteld de grootste verstoring van het dag-nachtritme, het circadiane ritme, teweeg te brengen. Uit dierproeven zijn sterke aanwijzingen dat nachtwerk de kans op borstkanker vergroot, maar bij mensen is nog maar weinig goed gecontroleerd prospectief onderzoek gedaan. Op dit moment ontbreekt bewijs voor een causaal verband alsmede inzicht in de individuele en gezamenlijke effecten van verschillende aspecten van het werken in ploegendiensten (bv. type, duur en frequentie). Mogelijk nog belangrijker is dat verstoring van het circadiane ritme, de veronderstelde onderliggende oorzaak voor een verband tussen ploegendienst en ziekte, nog niet eerder op individueel niveau geoperationaliseerd en onderzocht is bij mensen. Ook is het onbekend of individuele gevoeligheid (chronotype - het interne dag-nachtritme of genetische gevoeligheid) een mogelijk verband tussen circadiane verstoring en borstkanker geheel of gedeeltelijk kan verklaren. Tenslotte is naast borstkanker nog weinig bekend over het risico op andere kankersoorten.

Doel: Het doel is om a) een methode te ontwikkelen waarmee we verstoring van het circadiane ritme op individueel niveau kunnen bestuderen en b) te onderzoeken of het werken in ploegendiensten, en/of verstoring van het circadiane ritme, de kans op hormoongerelateerde kanker vergroot (in het bijzonder borstkanker en borstkanker subtypen, darmkanker en melanoom). In beide doelen zal rekening worden gehouden met individuele gevoeligheid voor circadiane verstoring.

Doelgroep: Ongeveer 19% van de Europese beroepsbevolking werkt in nachtdiensten; en 21% in ploegendiensten. Nachtwerkers hebben een verhoogd risico op het ontwikkelen van spijsverteringsproblemen, diabetes type 2, en hart- en vaatziekten. De vraag naar deze flexibele werknemers neemt toe, bijvoorbeeld door het online winkelen en de vergrijzing. Het is daarom belangrijk om in kaart te brengen of zij ook een hoger risico op kanker hebben.

Bijdrage: Dit onderzoek draagt bij aan de KWF missie: minder kanker. De toegevoegde waarde van het voorstel is het (voor het eerst in een grote doelgroep) operationaliseren van circadiane verstoring; aandacht voor werken in ploegendiensten anders dan nachtdiensten, en voor de individuele gevoeligheid. Van deze factoren zal het mogelijke verband met hormoongerelateerde kanker worden onderzocht. Zo draagt dit onderzoek bij aan de wetenschappelijke ontwikkeling in dit nieuwe veld, en aan meer specifieke en evidence-based aanbevelingen voor de preventie van het risico op kanker gerelateerd aan circadiane verstoring.

Wetenschappelijke onderbouwing: De veronderstelde carcinogeniteit van nachtwerk verloopt via verstoring van het circadiane ritme door faseverschuivingen in slaap-waaktijden en desynchonisatie van genen van de biologische klok, en via verlaging van het nachtelijke melatonine gehalte in het bloed. Verstoring van het circadiane ritme kan leiden tot ontregeling van de celdeling en verkeerde timing van basale celfuncties, zoals reparatie van schade aan het DNA. Deze verkeerde timing kan ertoe leiden dat de celfuncties minder optimaal verlopen dan wanneer ze (zoals gebruikelijk) ’s nachts gebeuren. Melatonine niveaus zijn het hoogst midden in nacht, en zijn verlaagd wanneer men ’s nachts actief is. Een verlaagd melatoninegehalte kan bijdragen aan de ontwikkeling van borstkanker, met name vanwege het omgekeerde verband tussen melatonine en oestrogenen. Daarnaast speelt melatonine een rol bij andere hormoongerelateerde tumoren. Zo remt melatonine bij ratten de deling van darmtumorcellen, en de groei van experimenteel veroorzaakte darmtumoren. De huid kent een circadiane variatie in gevoeligheid voor ultraviolette (UV) straling. Muizen zijn ’s nachts gevoeliger voor het optreden van DNA schade door UVB straling. Aangezien muizen en mensen een omgekeerd dag-nachtritme hebben, wordt gedacht dat mensen juist aan het eind van de middag gevoeliger zijn voor UV. De verstoorde circadiane ritmiek bij huidkanker wordt gestaafd in menselijke huidbiopten, waarin een verlaagde expressie werd gevonden van genen betrokken bij het dag-nacht ritme. Naast deze directe mechanismen zijn mogelijk ook indirecte mechanismen betrokken bij een verhoogd kankerrisico na nachtwerk, zoals ongezonde leefstijl, verlaagde vitamine D gehalte, onderdrukking van immuunfunctie en langdurige slaapproblemen.

Studie opzet: De Nightingale Studie is een landelijk prospectief cohort onderzoek onder 59.947 vrouwelijke verpleegkundigen van 18-65 jaar, gestart in 2011. Informatie over risicofactoren voor kanker, en individuele verschillen in dag-nacht ritme (chronotype) werd verzameld middels een vragenlijst. Voor het onderzoek naar genetische gevoeligheid stuurden 39% van de vrouwen teennagels in t.b.v. DNA bepalingen. De circadiane verstoring over het hele leven zal per individu geschat worden aan de hand van de overlap van werkroosters en de individuele ‘biologische nacht’ (bepaald door het chronotype). Het verband van ploegendiensten en/of circadiane verstoring met borstkanker, darmkanker en melanoom zal worden geanalyseerd in het hele cohort, na koppeling met de Nederlandse Kankerregistratie waarmee nieuwe gevallen van kanker geïdentificeerd worden. Vervolgens zullen we onderzoeken of het verband tussen circadiane verstoring en borstkanker voor bepaalde typen borstkanker verschillend is, en of genetische gevoeligheid een mogelijk verband tussen circadiane verstoring en borstkanker geheel of gedeeltelijk kan verklaren.

Samenwerking: De Nightingale Studie is een gezamenlijk project van het Nederlands Kanker Instituut (coordinator) en het Institute of Risk Assessment Sciences (IRAS)(adviseur) van de Utrecht Universiteit. Deze samenwerking brengt kankerepidemiologen, beroeps-epidemiologen, en genetische- en moleculaire (‘exposoom’) epidemiologen samen.

Bekend maken van de resultaten: De resultaten van dit onderzoek zullen worden gepubliceerd in wetenschappelijke tijdschriften, en gepresenteerd op wetenschappelijke congressen. Deelnemers aan het onderzoek worden op de hoogte gebracht via nieuwsbrieven en de Nightingale website. Professionals zoals Arbo-artsen, vakbonden, beleidsmakers en ook de betreffende doelgroep (verpleegkundigen, verzorgenden etc.) zullen worden ingelicht via magazines, persberichten, en specifieke bijeenkomsten, zoals de ‘Nacht van de Nacht’.

Vervolg: Het ontwikkelen van een methode om circadiane verstoring te kwantificeren op persoonsniveau maakt het mogelijk om deze blootstellingsmaat te gebruiken voor een breed scala aan oncologische studies. Circadiane verstoring speelt een rol bij beroepsmatige blootstellingen zoals ploegendienst en bij niet-beroepsmatige blootstellingen zoals schermgebruik, kunstlicht en slaapstoornissen. Uiteindelijk zullen de meer specifieke en evidence-based aanbevelingen voor de preventie van het risico op kanker gerelateerd aan circadiane verstoring gebruikt kunnen worden om werk roosters te kunnen optimaliseren en om gevoelige subgroepen te identificeren. De resultaten van dit project zullen een belangrijke bijdrage leveren aan nieuwe beoordelingen van de classificatie van carcinogene stoffen/blootstellingen van het Internationaal Agentschap voor Kankeronderzoek (IARC) en de Gezondheidsraad, met een grote maatschappelijke impact.