Een verbeterde behandeling van hormoongevoelige borstkanker door glucocorticoïd her-activatie

A.     Achtergrond en probleemstelling
Achtergrond
Borstkanker is een van de meest-voorkomende kankersoorten, met in Nederlands ruim 17.000 vrouwen die ieder jaar gediagnosticeerd worden met deze ziekte. Borstkanker kan gezien worden als een verzamelnaam van verschillende soorten ziekten, zogeheten ‘subtypes’. Het meest-voorkomende subtype van borstkanker is de ‘hormoongevoelige variant’, waarvan de groei afhankelijk is van de hormonen oestrogeen en progesteron. De prognose bij hormoongevoelige borstkanker is vaak gunstig, maar alsnog zijn er patiënten met dit type borstkanker, waarbij het ziekteverloop agressief is en de tumor slecht reageert op standaard behandelingen.

Probleemstelling
Hoe kan je die borstkankerpatiënten met een slechte prognose vroeg identificeren? En hoe zijn deze patiënten beter te behandelen? In ons voorwerk, hebben we ontdekt dat nu juist bij de hormoongevoelige borstkankers met een slechte prognose, een specifiek eiwit verminderd actief is: De glucocorticoïd receptor. Deze glucocorticoïd receptor bindt aan dezelfde plekken aan het tumor-DNA, als waar het oestrogeen-bindend eiwit ook bindt, en beïnvloed hiermee diens functie. Ook weten we vanuit ons voorwerk, dat een gen wat direct onder de controle staat van de glucocorticoïd receptor, verantwoordelijk is voor de glucocorticoïd-gemedieerde tumor remming: ZBTB16. En wanneer de glucocorticoïd receptor niet functioneel is, wordt ZBTB16 ook niet aangezet, waardoor de kanker sneller groeit. Maar hoe werkt dat ZBTB16 eiwit, en kunnen we deze kennis toepassen om de behandeling voor deze patiënten te verbeteren?

B.     Onderzoeksrichting/voorgestelde oplossing
In dit project, willen we beter begrijpen hoe de interactie tussen glucocorticoïd receptor en oestrogeen receptor in kanker werkt, en hoe het verlies van deze interactie de tumorcellen sneller laat groeien. Daarnaast willen we beter begrijpen hoe het eiwit ZBTB16 tumorgroei remt, welke signalen in de tumorcel worden beïnvloed door ZBTB16, en of we deze signalen weer kunnen aanzetten met medicijnen. Deze laatste step is van groot belang, gezien een heractivatie van deze signaleringsroute in hormoongevoelige agressieve borstkanker, de tumorgroei weer zou kunnen remmen.

C.     Relevantie
Ieder jaar komen er meer dan 3000 vrouwen te overlijden aan borstkanker. De meerderheid van deze vrouwen waren gediagnosticeerd met een hormoongevoelige borstkanker, hoewel het ziekteverloop van deze variant juist vaak gunstig is. De reden voor deze ogenschijnlijke tegenstelling, is dat hormoongevoelige borstkanker heel vaak voorkomt, en zelfs een relatief klein percentage patiënten met een slechte prognose, een grote impact heeft op de absolute aantallen. In ons voorwerk, hebben we ontdekt wat deze ‘slechte prognose’ hormoongevoelige borstkankers zo uniek maakt: ze missen de activiteit van de glucocorticoïd receptor, en daarmee wordt ‘tumor remmer’ ZBTB16 niet geproduceerd. In dit project, willen we niet alleen beter begrijpen hoe deze signaalcascade werkt, maar willen we ook medicijnen identificeren om deze ZBTB16-route te heractiveren in tumoren waarbij de glucocorticoïd receptor-route uitstaat, en daarmee de deze tumor-remmings-route weer te herstellen. Daarmee draagt het project direct bij aan de missie van KWF.

D.     Onderzoeksvragen
In dit onderzoek, hebben we de volgende onderzoeksvragen geformuleerd, met als uiteindelijk doel beter te begrijpen hoe agressieve hormoongevoelige borstkanker zich gedraagt, en op welke wijze we deze kennis kunnen toepassen in de ontwikkeling van betere medicijnen:

1. hoe werken de glucocortoid receptor en oestrogeen receptor samen in hormoongevoelige borstkanker, en op welke manier vergroot het verlies van deze samenwerking de agressiviteit van de kankercel?
2. Kunnen we de signalen die onder controle staan van de glucocorticoid receptor in borstkanker, welke is verloren in agressieve tumoren, opnieuw activeren in de tumorcel door middel van medicijnen?

E.      Onderzoeksopzet
Ons onderzoek in opgebouwd uit 3 losse ‘workpackages’. Ten eerste, willen we beter begrijpen hoe het samenspel tussen de glucocorticoïd receptor functie en oestrogeen receptor in borstkanker werkt, en hoe het hierop reagerend eiwit ZBTB16 zijn functie precies uitvoert, in de remming van borstkanker groei. Ten tweede willen we bepalen in hoeverre de observaties die wij in het laboratorium in een kweekbakje op cellijnen gedaan, vertalen naar een grotere context. Hierbij maken we niet alleen gebruik van een grote collectie van andere cellijnen, maar uit tumorweefsel van borstkanker patienten, wat direct na chirurgie buiten het lichaam in kweek wordt gebracht en waarop wij onze experimenten kunnen uitvoeren. Hierbij maken we zowel gebuik van weefsel vanuit de borst en borstkankeruitzaaiingen naar de longen, zodat we ook weten of onze ontdekkingen goed vertalen naar zowel vroege als progressieve ziekte. Als laaste gaan we testen, in hoeverre bestaande medicijnen in staat zijn om de signalen die verloren zijn geraakt in glucocorticoïd receptor-inactieve tumoren, opnieuw aan te zetten, en daarmee de tumorgroei kunnen afremmen. Dit laatste deel van ons onderzoek wordt eerst uitgevoerd op cellijnen, maar later ook op muizen waarin menselijke tumoren zijn ingebracht, zodat we ook kunnen bepalen of deze medicijnen daadwerkelijk in staat zijn om tumorgroei af te remmen.

F.      Verwachte uitkomsten
We verwachten met ons onderzoek, twee grote doelen te bereiken:

1. Het begrijpen waarom bepaalde hormoongevoelige borstkankers een agressief ziekteverloop hebben, en hoe de biologie in deze tumoren is veranderd waardoor deze tumoren slecht reageren op standaard therapeutica.
2. Het identificeren en pre-klinisch testen van medicijnen waarmee de glucocorticoïd receptor cascade in deze agressieve borstkankers kan worden hersteld.

G.     Omschrijving stappen nodig om resultaat te implementeren
Aan de basis van ons onderzoek, hebben we een collectie van honderden medicijnen en chemische verbindingen getest, voor toepasbaarheid bij de bestrijding van hormoongevoelige borstkanker waarbij de glucocorticoïd receptor route uitstaat. Vanuit deze lijst chemische verbindingen, zullen we de meest-potente hits selecteren voor ons vervolgonderzoek, met als specifiek selectiecriterium, of deze medicijnen al klinisch toegepast worden voor een andere ziekte, of dat ze al getest zijn in de kliniek. Hiermee vergroten we aanzienlijk het klinisch en translationeel potentieel van ons onderzoek, waarna een fase 2 klinische studie gebaseerd op onze resultaten, een logisch vervolg zou zijn. Ons team heeft over de afgelopen jaren al vier verschillende fase 2 studies geïnitieerd, waarmee we de ervaring hebben opgebouwd om onze bevindingen daadwerkelijk de stap te laten maken naar klinische ontwikkeling en uiteindelijk de klinische praktijk.