Gebruik maken van het potentieel van autotaxine-remming voor de behandeling van lever kanker

Hepatocellulair carcinoom (leverkanker, HCC) is een van de meest voorkomende en dodelijke kankers met meer dan 905.000 nieuwe gediagnosticeerde gevallen en meer dan 830.000 sterfgevallen in 2020. Vanwege het toenemende voorkomen van obesitas, diabetes en metabool syndroom, wordt een groot deel van HCC nu toegeschreven aan ‘non-alcoholic steatohepatitis’ (NASH), een ernstige vorm van leververvetting. Door het toenemende voorkomen van NASH-HCC en het niet of slecht reageren van NASH-HCC-patiënten op (immuun)therapie, zijn er meer inspanningen nodig om nieuwe therapieën voor NASH-HCC te ontdekken.

De betrokkenheid en prognostische betekenis van de ‘autotaxin-lysophosphatidic acid’ (ATX-LPA)-route (en tumor growth factor bèta, TGFβ) is vastgesteld in (NASH)-HCC. Onlangs hebben we aangetoond dat type IV ATX-remmers een gunstig therapeutisch effect hebben in preklinische muismodellen; en zoals al eerder gerapporteerd, de toediening van galunisertib (een TGFβ receptor 1-remmer) verbeterde de levensverwachting van HCC-patiënten. In dit project willen we remmers onderzoeken die zijn ontwikkeld door het Nederlands-Zwitsers biotechbedrijf iOnctura: IOA-289, een orale type IV ATX-remmer (met succesvolle fase 1a klinische studie en in klinische ontwikkeling voor pancreaskanker) en IOA-359, een selectieve orale TGFβR1-remmer. In dit ATX-HCC project zullen we de veiligheid en werkzaamheid beoordelen en het werkingsmechanisme vaststellen van IOA-289 en IOA-359, alleen en in combinatie, in 2D- en 3D- in vitro modellen; en in preklinische in vivo NASH-HCC muizenmodellen. Veelbelovende vroege resultaten tonen al duidelijk de potentie van dit project aan.

De verkregen resultaten zullen onze kennis vergroten over de werkingsmechanismen en zullen de klinische ontwikkeling van geneesmiddelen voor NASH-HCC en andere vormen van kanker verder bevorderen.

Dit project zal daarom een aanzienlijke impact hebben op de samenleving, inclusief de wetenschappelijke gemeenschap en patiënten. Daarnaast zijn deze orale medicijnen patiëntvriendelijker, kosten-effectiever, en goedkoper in vergelijking met de huidige immuun- en antilichaam gebaseerde therapieën, zal dit project een enorme economische impact hebben op het gezondheidszorgsysteem.