Genetische oorzaak van kanker bij adolescenten of jong volwassen (GERMAYA)

A.     Achtergrond en probleemstelling
Het is aannemelijk dat een aanzienlijk deel van de solide kankers dat zich ontwikkelt op jong volwassen leeftijd (AYA; 18-30 jaar) een erfelijke, kiembaangenetische, oorzaak heeft, en met andere woorden, onderdeel zijn van een GENetisch TUmor Risico Syndroom (GENTURIS). Toch worden deze kiembaangenetische oorzaken nog lang niet altijd onderzocht bij mensen die op jongvolwassen leeftijd kanker ontwikkelen, omdat het voor veel tumortypes nog onduidelijk is in hoeverre erfelijke aanleg een rol speelt.

B.     Onderzoeksrichting/voorgestelde oplossing
Met de huidige technische mogelijkheden kan de erfelijke oorzaak voor kanker op de AYA leeftijd op een betaalbare manier worden vastgesteld in de dagelijkse routine diagnostiek. Om dit in de dagelijkse klinische praktijk te implementeren is het belangrijk om te weten hoe vaak een erfelijke aanleg een rol speelt bij AYAs met kanker, zodat zij optimaal kunnen worden voorgelicht en toegang kunnen krijgen tot de juiste genetische diagnostiek.

C.     Relevantie
Voor patiënten belangrijk om te weten of zij een erfelijke aanleg hebben, omdat bij aanwezigheid van een kiembaangenetische oorzaak voor kanker, het risico bestaat op een tweede of derde tumor in die patiënt. In dat geval kunnen gerichte maatregelen deze tweede en derde tumoren vroeger opsporen of zelfs voorkomen. Ook kan een kiembaangenetische oorzaak van de kanker richting geven aan de behandeling. Daarnaast kunnen er gerichte maatregelen worden genomen voor het vroeg opsporen of zelfs voorkomen van kanker bij de naaste familieleden wanneer die deze genetische oorzaak ook hebben geërfd.

D.     Onderzoeksvragen
Het doel van dit onderzoek is meerledig, namelijk:
1) Kennis verkrijgen over het voorkomen van bekende kiembaangenetische oorzaken van solide kanker bij mensen met kanker op de AYA leeftijd. Een erfelijke oorzaak van kanker komt vaker voor op de AYA leeftijd dan op oudere leeftijd, omdat een jonge diagnoseleeftijd één van de kenmerken is van erfelijke kanker. In ons eigen onderzoek bij jongvolwassenen met dikke darmkanker hebben we duidelijk laten zien, dat erfelijkheid op AYA leeftijd veel vaker een rol speelt dan op oudere leeftijd.

2) Kiembaangenetische varianten opsporen in genen die normaal gesproken niet worden onderzocht in de huidige diagnostiek van een AYA met kanker, omdat het verband met erfelijke kanker nog onvoldoende duidelijk is, ze heel zeldzaam voorkomen of alleen voorkomen door overerving van beide ouders (recessieve overerving). Dergelijke genetische varianten bleken in ons eigen onderzoek dikwijls aanwezig bij AYAs met darmkanker.

3) Nieuwe genetische oorzaken van kanker op de AYA leeftijd ontdekken door niet alleen het DNA in bloed maar ook het DNA van de kankercellen zelf te onderzoeken. In het DNA van de kankercellen kan een zogenaamde DNA-handtekening worden bepaald die inzicht geeft in de kanker veroorzakende genetische processen en op die manier de kiembaangenetische oorzaak van de onderzochte kanker kunnen onthullen. Onze onderzoeksgroepen hebben met deze werkwijze al vaker nieuwe kiembaangenetische oorzaken voor kanker ontdekt.

E.      Onderzoeksopzet
In dit onderzoek richten we ons primair op de groep maligne tumoren van epitheliale origine (carcinomen), omdat juist die tumoren in veel GENTURIS voorkomen. We richten ons daarbij op de jongste groep, omdat we dan een kleinere groep patiënten nodig hebben om een goed beeld te krijgen van de genen die bij GENTURIS op AYA leeftijd zijn betrokken. Via de Nederlandse Kanker Registratie, die alle patiënten met  kanker registreert, wordt de klinische informatie opgevraagd van mensen die op de leeftijd van 18-30 jaar de diagnose carcinoom kregen tussen 2010 en 2021. Van deze mensen wordt vervolgens via PALGA, zowel kanker als normaal weefsel opgevraagd. De klinische informatie omvat o.a. diagnose leeftijd, geslacht, locatie van de tumor, pathologieverslag, moleculaire tumor data voor zover beschikbaar, behandeling, recidiveren van de kanker, andere pathologie diagnoses en overleving. Door gebruik te maken van de unieke infrastructuur van de kankerregistratie en PALGA wordt (onbewuste) selectie zo veel mogelijk vermeden. Het opgevraagde tumormateriaal wordt door een patholoog opnieuw beoordeeld op histologie, groeipatroon en immuuncelinfiltratie. Uit het weefsel zal kiembaan DNA  (gDNA) en tumor DNA (tDNA) worden geïsoleerd. Het gDNA toont erfelijke veranderingen en het tDNA uitsluitend de door de kanker veroorzaakte veranderingen.

Het onderzoeksplan voorziet in de volgende onderdelen:

1. Exoom analyse (n = 1.000) op kiembaan DNA om kiembaangenetische oorzaken van kanker te onderzoeken in ongeveer 240 genen, waarin varianten bekend zijn die leiden tot een verhoogd risico op het ontwikkelen van kanker en mogelijke nog onbekende  recessieve aandoeningen op te sporen, door te zoeken naar patiënten met een pathogenen kiembaanvariant in beide allelen van een gen.
2. Exoom analyse op tumor DNA van die patiënten die niet met zekerheid zijn verklaard in stap 1 (n ~ 800). Hierbij zal ook de DNA-handtekening van de kankercellen zelf, worden onderzocht en kunnen hierdoor nieuwe genetische oorzaken voor kankerpredispositie worden gevonden.
3. Het verwerken van de uitkomsten tot praktische handvatten voor genetische diagnostiek bij AYA patiënten in de dagelijkse praktijk.

Door de focus op de kiembaangenetische achtergrond van het ontwikkelen van tumoren op AYA leeftijd complementeert dit project de KWF infrastructuurprojecten COMPRAYA en GENAYA, daar COMPRAYA gericht is op vragenlijstenonderzoek en biobanking, en GENAYA gericht is op de genetische architectuur van de tumor met het doel de behandeling te optimaliseren bij patiënten met gemetastaseerde of slecht behandelbare tumoren.

F.      Verwachte uitkomsten
Naast een praktische leidraad voor de dagelijkse diagnostiek naar kiembaangenetische oorzaken van solide kanker op de AYA leeftijd zal dit onderzoek de kennis vergroten over moleculaire en genetische mechanismen die tot kanker op jongvolwassen leeftijd leiden. Daarmee draagt dit project bij aan het optimaliseren van zowel de diagnostiek als van de vroege detectie, preventie en behandeling van jongvolwassenen met kanker en hun familieleden.

G.     Omschrijving stappen nodig om resultaat te implementeren
Er wordt een conceptadvies geschreven over het gebruik van kiembaangenetische diagnostiek in de dagelijkse praktijk in Nederland. Dit concept zal worden besproken met vertegenwoordigers van beroepsverenigingen zoals de Vereniging van Klinisch Laboratoriumgenetica (VKGL) en Klinisch Genetici (VKGN) en clinici die betrokken zijn bij de diagnose en behandeling van AYA's met kanker, evenals patiëntenvertegenwoordigers.