Het effect van tumorcellen op T cel immune checkpoint glycosylering als mechanisme voor T cel remming

Achtergrond en probleemstelling.
De T-cel is een immuun celsubset welke het meest effectief is in het doden van kankercellen, maar wordt vaak geremd in zijn uitvoering door de kankercellen. Immunotherapie is een veelbelovende nieuwe behandelmethode van kanker. Een veel toegepaste vorm is immuun ‘checkpoint’ blokkade welke ervoor kunnen zorgen dat de rem op de T-cel losgelaten wordt en daarmee het de T-cel weer in staat stelt om kankercellen te elimineren.  Echter, het klinische voordeel van immunotherapie beperkt zich tot subgroepen van patiënten. Het beter begrijpen hoe een T cel geremd wordt in zijn aanval richting kankercellen is nodig om immuuntherapie effectiever in te zetten tegen kanker.

Onderzoeksrichting met voorgestelde oplossing
T-cellen hebben suikerstructuren op hun oppervlak welke van invloed zijn op de effectiviteit van T-cellen. Zo ook de immuun checkpoint receptoren (ICR) welke aanwezig zijn op de T-cellen. Het suikerpatroon op ICR kan de stabiliteit, lokalisatie naar het celmembraan en de interactie met het ligand beïnvloeden en daarmee T-cel functies. 
Suikerstructuren veranderen snel als reactie op veranderingen in hun omgeving, zoals metabole veranderingen. De omgeving van tumor cellen is metabolisch aangepast om te voldoen aan de hoge energie behoefte van tumor cellen om zich snel te kunnen delen. Het doel van deze aanvraag is om de impact van tumorcellen op de suikerstructuren van T-cellen te onderzoeken en om aan te tonen dat dit een mechanisme van de kankercel is om de T-cel te remmen in zijn functie.

Relevantie
De verkregen resultaten zouden een nieuw mechanisme aan het licht kunnen brengen hoe tumorcellen in staat zijn om T-cellen te remmen in het verwijderen van kankercellen. En daarmee een positieve bijdragen kunnen leveren aan de verbetering en effectiviteit van kanker immunotherapie.

Onderzoeksvragen
In dit project willen we de volgende vragen onderzoeken:

1. Beinvloeden tumorcellen de suikerstructuren aanwezig op T-cellen?
2. Hoe beïnvloeden deze veranderingen in suikerstructuren de functies van de T-cel?
3. Hoe verhouden de suikerstructuren op T-cellen van kanker patiënten tot gezonde T -cellen?

Onderzoeksopzet
Bij de eerste doelstelling staat het onderzoek in welke mate tumorcellen de suikerstructuren op de T-celmembraan kunnen beïnvloeden centraal. De suikerstructuren aanwezig op de T-celmembraan zal worden bepaald door middel van testen met suiker bindende receptoren, western blotting en hoog resolutie mass spectometrie. De verkregen dataset zal gekoppeld worden aan T-cel functies bij de tweede doelstelling. Bij de derde doelstelling zal gekeken worden naar de suikerstructuren aanwezig op T-cellen afkomstig van kanker patiënten. De verkregen suikerprofiel zal worden vergeleken met gezonde donoren uit doelstelling 1.

Verwachte uitkomsten en verwachte stappen nodig voor implementatie van de resultaten
We verwachten dat de uitkomst van dit project nieuwe inzichten zal opleveren over hoe suikerstructuren op de T-celmembraan worden beïnvloed door tumorcellen en hoe dit correleert met T-cel functies. Inzicht in de veranderingen in suikerstructuren van T-cel ICR kan nieuwe manieren opleveren om ICR blokkade te verbeteren en effectiever in te zetten tegen kanker. Een verwachte vervolgstap zou het specifiek blokkeren van de tumor geïnduceerde veranderingen van de suikerstructuren op de T-celmembraan met als doel het herstellen van T-cel functies.