Het ontmaskeren en verstoren van de metabole symbiose tussen macrofagen en tumorcellen in GBM

Alpe d'HuZes
lopend

Onderzoekssamenvatting

 

Glioblastoma (GBM) is de meest voorkomende en agressieve vorm van primaire hersenkanker1-2. Deze tumoren worden gekarakteriseerd door een hoge inter- en intra-tumorale heterogeniteit, wat de klinische behandeling van GBM extra moeilijk maakt3. Met behulp van de genetische tumoropmaak kan GBM in drie subtypes worden geclassificeerd: proneuraal, klassiek en mesenchymaal. De laatste is het meest agressief4, maar elk subtype kent een eigen micromilieu, immuunrespons en metabolische eigenschappen5-7. Recent hebben op T-cel gebaseerde immuuntherapieën een revolutie teweeggebracht op het gebied van kankerbehandeling8, maar deze behandeling lijkt niet aan te slaan bij GBM. Nieuwe immuno-modulerende strategieën zijn dan ook nodig om GBM te kunnen behandelen met immuuntherapie. Tumor-geassocieerde macrofagen (TAMs), het meest voorkomende celtype in GBM naast de kankercellen, zouden een nieuw doelwit voor immuuntherapie kunnen vormen. TAM-gerichte immuuntherapie wordt echter gecompliceerd door de grote plasticiteit en diversiteit van macrofagen9-10. Macrofaagtherapieën vinden dan ook nauwelijks hun weg naar de kliniek. Het metabolisme van macrofagen kent verschillende cellulaire stofwisselingprogramma’s, die zijn gekoppeld aan hun functionele diversiteit11. Het herprogrammeren van de stofwisseling van macrofagen zou wellicht hun pro-tumorigene functies kunnen veranderen, zonder hun natuurlijke rol als immuuncellen te verstoren. 

Oplossing/richting

Specifieke GBM-subtypen hebben elk hun eigen energiebehoeften, die ze vaak overnemen van hun omgeving. Het verstoren van de energiebehoeften van GBM-tumoren is een verleidelijk concept om hun dodelijke progressie of terugkeer na behandeling aan te pakken. Recent is gebleken dat GBM-kankercellen symbiotisch evolueren met de in de tumor aanwezige TAMs, in fenotype en energiebehoeften12-13. Dit benadrukt de noodzaak om beide celtypen op een geïntegreerde manier te bestuderen. Het is dus van belang om de dynamische veranderingen in de energiebehoeften van de GBM-subtypes te koppelen aan de eigenschappen van de relevante macrofagen, om zwaktes in hun interacties te identificeren en gericht te behandelen. Door gebruik te maken van GBM-muismodellendie de progressie en radiotherapierespons van GBM goed weergeven, hebben wij aangetoond dat GBM-kankercellen en TAMs heterogeniteit vertonen in onbehandelde GBM en bij terugkerende GBM na radiotherapie. Deze resultaten lieten zien dat vetmetabolisme zorgt voor de programmering van een bepaald type macrofagen, de zogenaamde met lipiden-beladen macrofagen (Lipid-Laden Macrophages of LLMs), en dat dit GBM maligniteit bevordert. Klaarblijkelijk bestaat er een wederzijdse interactie tussen het vetmetabolisme in TAMs en de agressiviteit van de GBM-kankercellen. In dit onderzoeksvoorstel willen we deze interactie, en de co-evolutie van TAMs met GBM-kankercellen, ophelderen. Het uiteindelijke doel van dit onderzoek is om op maat gemaakte immuno-metabole herprogammering mogelijk te maken. Die behandeling willen we zo ontwerpen dat deze kan worden gecombineerd met standaardzorg en bestaande immunotherapie, om zo de sombere prognose van GBM te verbeteren.

Doel/hypothese

Onze hypothese is dat een uitgebreid onderzoek naar de co-evolutie van TAMs en GBMs, gefocust op hun verweven metabolische programmering, zal leiden tot nieuwe therapeutische mogelijkheden. Daarbij richten we ons op het verstoren van de wederzijdse afhankelijkheden tussen TAMs en GBMs, om zo de eigenschappen van TAMs aan te pakken die leiden tot verhoogde agressiviteit van GBMs. We zullen proberen de volgende vragen te beantwoorden om de metabole symbiose van GBM-cellen en TAMs bloot te leggen en te exploiteren.

  1. Welke moleculaire mechanismen leiden tot metabolische veranderingen in LLMs binnen de GBM-tumormicro-omgeving (tumor microenvironment or TME)?
  2. Hoe kan toegenomen vetmetabolisme in macrofagen leiden tot extra maligniteit van GBMs?
  3. Welke therapeutische strategieën kunnen het TAM-vetmetabolisme zó herprogrammeren dat de bestraling en immunotherapie tegen GBM effectiever wordt?

 

Onderzoeksplan

Dit onderzoeksvoorstel richt zich op de co-evolutie van metabolisme in GBM-kankercellen en TAMs, om te ontdekken hoe specifieke GBM-subtypes de TAM-subtypes in hun voordeel omvormen. Deze kennis willen we therapeutisch gebruiken. We verwachten dit doel te bereiken door mechanistische studies uit te voeren met behulp van relevante ex vivo co-celkweeksystemen, analyses van menselijke tumorsamples, en therapeutische interventie in preklinische muismodellen van GBM.

Doel 1 (werkpakket 1): Identificatie van de moleculaire mechanismen die de LLM-staat in GBM reguleren. We zullen de moleculaire mechanismen die ten grondslag liggen aan de vorming van metabolisch hergeprogrammeerde LLMs op een GBM-subtype-afhankelijke manier bestuderen door (a) de verwerking van lipidebronnen die aanwezig zijn in de GBM TME, en die de metabolische aanpassing van macrofagen ondersteunen, te onderzoeken (b) de moleculaire routes te identificeren die zijn veranderd in de TAM-subpopulaties die worden geïnstrueerd door specifieke GBM-celsubtypen. W

Doel 2 (werkpakket 2): Bepalen van de veelzijdige pro-tumorigene rol van LLMs bij het bevorderen van GBM-uitgroei en terugkeer van de tumoren na radiotherapie. We zullen beoordelen hoe LLMs de GBM- maligniteit bevordert, in diverse subtypes en op meerdere niveaus. Om te bepalen waardoor de pro-tumorigene functies van LLMs ontstaan, zullen we a) de moleculaire basis van LLM effecten op specifieke GBM-celproliferatie onderzoeken; b) hun vermogen testen om een immunosuppressief micro-milieu in GBM te vormen; en c) de in vivo interactie tussen LLMs en GBM-kankercellen onderzoeken binnen verschillende metabole niches. 

Doel 3 (werkpakket 3): Het benutten van het verkregen inzicht in de GBM- en TAM-specifieke herprogrammering, om therapeutische targets te identificeren die bijdragen aan GBM-resistentie tegen bestraling en immunotherapie. Wij hebben recent lipide-receptoren geïdentificeerd die het vormen van LLMs kunnen beperken. Gebruikmakend van deze recente ontdekkingen en de bevindingen van Doel 1 en 2, zullen we therapeutische strategieën ontwerpen om met LLMs in vivo aan te pakken. Naast systemische therapie die metabole routes moduleert, zullen we ladingen van lipide-nanodeeltjes ontwikkelen die specifiek kunnen worden ingekapseld door LLMs om hun specifieke targeting te verbeteren (samenwerking met Pr. dr. A. Kros, Leiden). 

Verwachte uitkomsten

We zullen de moleculaire onderbouwing ontrafelen van metabolische herprogrammering van TAMs die de energetische behoeften van GBM kankercellen ondersteunt, in de context van maligne progressie en therapieresistentie. We hopen uiteindelijk de metabole routes te kunnen beïnvloeden van macrofaag-types die bijdragen aan GBM-maligniteit. We richten ons daarbij met name het blokkeren van de tumor-ondersteuning door LLMs. Dit project zal nieuwe kennis genereren over TAM- en GBM-celplasticiteit en nieuwe knooppunten van hun symbiotische interacties op metabool niveau blootleggen. Dergelijke fundamentele kennis, die de relevante modellen van GBM ex vivo en in vivo vereist, evenals de expertise van macrofagen die aanwezig is in onze groep, zal worden gebruikt om nieuwe gerichte therapieën in GBM te ontwerpen.

In de media

Uit de resultaten van dit project en project 10658 blijkt dat macrofagen de groei van glioblastoom kunnen stimuleren. Ze remmen de afweerreactie, voeden de tumor met cholesterol en helpen zo de tumor overleven. Deze bevindingen kunnen leiden tot nieuwe behandelingen, zoals medicijnen die de tumor beroven van vetten of de macrofagen uitschakelen.