Het ontwikkelen van mRNA therapie en diagnostiek gericht tegen senescente cellen in kanker

A.     Achtergrond en probleemstelling
Cellen in de omgeving van kankerweefsel spelen een belangrijke rol in de gevoeligheid van de kankercellen voor behandeling. Er is toenemend aandacht voor senescente kanker-geassocieerde fibroblasten. Deze cellen ontstaan door de behandeling. Senescente cellen produceren eiwitten die tot ontsteking leiden en zo het immuunsysteem remmen, tumorgroei bevorderen en de therapiegevoeligheid verminderen.
Ook bij hoofd en halstumoren zijn er duidelijke aanwijzingen voor een negatieve invloed van senescente cellen. Momenteel is er echter geen mogelijkheid om de aanwezigheid van senescente cellen zichtbaar te maken omdat senescente cellen niet door moleculen zoals receptor-specifieke antilichamen van andere cellen onderscheiden kunnen worden. Deze situatie beperkt onderzoek naar de rol van senescentie bij kanker. Daarnaast is men op zoek naar medicijnen om senescente cellen te verwijderen (senolytica). Ook hiervoor is er geen mogelijkheid om de werking in een levend organisme te volgen en is er behoefte aan nieuwe, verbeterde senolytica.

B.     Onderzoeksrichting/voorgestelde oplossing
Senescente cellen onderscheiden zich ten opzichte van niet senescence cellen door de expressie van bepaalde micro RNAs (miRNAs). Wij gaan messenger RNAs (mRNAs) in de tumoren afleveren die afhankelijk van deze miRNAs alleen in senescente cellen tot expressie komen. Voor diagnostiek zullen wij receptoren tot expressie brengen die wij met reeds beschikbare radiotracers zichtbaar kunnen maken. Voor therapie zullen wij eiwitten tot expressie brengen die celdood veroorzaken. 

C.     Relevantie
Dit project zal tot baanbrekende nieuwe mogelijkheden leiden om senescente cellen in kanker zichtbaar te maken en zo inzicht te krijgen in de relevantie van senescentie in kankerbehandelingen. Verder zal er uiteindelijk een aanpak beschikbaar zijn om de effectiviteit van senolytica in vivo te volgen en biedt de mRNA strategie zelf een uitgangspunt voor effectieve en selectieve medicijnen.

D.     Onderzoeksvragen
Wij gaan onderzoeken wat de kenmerken van miRNAs voor de hoogst haalbare specifiteit van mRNA expressie zijn, welk receptor het meest geschikt is om senescente cellen in bestraalde tumoren zichtbaar te maken en in hoeverre wij een specifieke verwijdering van de senescente cellen met celdood-inducerende eiwitten kunnen bereiken.

E.      Onderzoeksopzet
Het project is een experimentele studie, verdeeld in drie werkpakketten over 18 maanden,  in samenwerking tussen de afdelingen Biochemie, Radiotherapie en Radiologie en Nucleaire Geneeskunde.

F.      Verwachte uitkomsten
Voor de diagnostische toepassing verwachten wij in een hoofd- en hals tumor muismodel na bestraling een specifieke verrijking van een radiotracer in tumorweefsel als gevolg van senescentie te zien en hiermee de haalbaarheid van ons idee te bewijzen. Voor de therapeutische toepassingen moet de mRNA afgifte tot een senescentie-afhankelijke celdood leiden.

G.     Omschrijving stappen nodig om resultaat te implementeren
Dit project zal de toepassingen voor diagnostiek in proefdieren laten zien. In verdere muisexperimenten zullen wij andere toedieningsroutes (bv. tijdens operatie) nader onderzoeken en de veiligheid in grotere proefdieren bepalen. Voor toepassing in de mens moeten de mRNA formuleringen volgens GMP worden bereid. De radiotracers zijn in de kliniek geëtableerd. Na het aanvragen van octrooi zal na de afsluiting van de muisstudies financiering ook van commerciële partijen gevraagd kunnen worden. Voor de therapeutische toepassingen zijn additionele studies over effectiviteit en toxiciteit vereist.