Het tumor micromilieu en therapieresistentie in slokdarmkanker

Adenocarcinomen van de slokdarm (EAC) komen steeds vaker voor in de westerse wereld, met name in Nederland. Ondanks intensieve combinatiebehandelingen is de respons op deze behandelingen vaak onvolledig en kan helaas een groot deel van de kankergerelateerde sterfte in Nederland aan EAC toegekend worden. Werk van onderzoeksteams in het Amsterdam UMC en het LUMC hebben een aantal resistentiemechanismen gevonden die een effectieve behandeling in de weg staan.

Eén van die resistentiemechanismen is de aanwezigheid van een grote hoeveelheid niet-tumorcellen en extracellulair materiaal, die samen het stroma heten. Het stroma beïnvloedt belangrijke aspecten van de tumorbiologie maar deze zijn gek genoeg zowel anti- als pro-tumor en deze tegenstrijdige elementen maken dat het remmen van stroma in de kliniek weinig succesvol is gebleken. 

Kankergeassocieerde fibroblasten (Engels: CAFs) zijn de belangrijkste cellen in het stroma. Recent werk in andere kankertypes heeft laten zien dat de tegenstrijdige bijdragen van het stroma aan tumorgroei verklaard kunnen worden door het bestaan van subgroepen CAFs met heel verschillende eigenschappen en activiteiten in het tumorweefsel. In EAC is het bestaan van dergelijke CAF-subgroepen nog onzeker. Het is ook onbekend of deze CAF-subgroepen invloed hebben op zogenaamde kankerstamcellen (speciale kankercellen die relatief resistent en geassocieerd zijn met slechte uitkomst), iets wat we wel eerder vonden in dikkedarm- en alvleesklierkanker. Recent werk en nieuwe experimentele instrumenten maken het mogelijk deze openstaande vragen te beantwoorden. 

Onderzoeksrichting

De hypothese is dat er verschillende subgroepen CAFs bestaan in slokdarmtumoren, en dat de tumorbevorderende of -remmende activiteiten van deze CAFs afhankelijk zijn van hun invloed op kankerstamcelactiviteit. Deze interactie is waarschijnlijk zeer belangrijk voor de respons op huidige behandelingen tegen EAC.  

Onderzoeksopzet

Eerst gaan de onderzoekers in bestaande genexpressie datasets CAF-subgroepen identificeren, en bepalen of de aanwezigheid van deze CAFs geassocieerd is met uitkomst variabelen zoals overleving. Vervolgens zullen ze de aanwezigheid en distributie van CAF-subgroepen in humane tumoren én een nieuw minitumor weefselkweekmodel bepalen. Ook deze data worden gecorreleerd met klinische data, zoals respons op neo-adjuvante behandeling. In speciale, genetisch gelabelde, minitumormodellen worden de bijdragen van CAF-subgroepen (of de stoffen die ze uitscheiden) aan kankerstamcel activiteit bepaald. De gevolgen van het remmen dan CAFs op kankerstamcel activiteiten en therapiegevoeligheid zal worden bepaald.

Verwachte uitkomsten

We verwachten:

1. Tumorbevorderende CAF subgroepen te identificeren;
2. De bijdrage van deze subgroepen aan belangrijke uitkomstvariabelen vast te kunnen stellen;
3. De bijdrage van deze subgroepen aan kankerstamcelactiviteit te bepalen;
4. Geneesmiddelen te vinden die de tumorbevorderende bijdragen van CAFs kunnen remmen en zo de effectiviteit van huidige behandelingen te verbeteren. 

Benodigde stappen om resultaat te implementeren

Men verwacht kandidaattargets te vinden die te remmen zijn met beschikbare middelen, misschien die zelfs al klinisch toegepast worden. De onderzoekers zullen samen met hun TTO's de stappen zetten om het intellectueel eigendom te beschermen, toepassing in mensen mogelijk te maken indien nodig, en de voorbereidingen treffen voor een fase I/II klinische trial.