iCARe – Immuuntargeting van de tumorvasculatuur met CAR T cellen

Achtergrond en probleemstelling
De afgelopen jaren is immuuntherapie, vanwege de grote successen, enorm populair geworden. Eén van de vormen van immuuntherapie is het gebruik van zogenaamde chimere antigeenreceptor (CAR) T cellen. Dit zijn gemanipuleerde T lymfocyten (witte bloedcellen) die zeer efficiënt de tumor kunnen aanvallen. Deze CAR T cel strategie is vooral zeer effectief gebleken bij hematologische tumoren. De toepassing in solide tumoren loopt daarbij sterk achter, vanwege de slechtere bereikbaarheid van de tumorcellen en vanwege de immuunsuppressieve condities in een tumor.  

Onderzoeksrichting en voorgestelde oplossing
CAR T cel therapie gericht tegen de tumorbloedvaten is een revolutionaire aanpak en kan beide problemen oplossen. Ten eerste is de tumorvasculatuur direct bereikbaar vanuit het bloed, een eigenschap die het deelt met hematologische tumoren. Ten tweede, een CAR T cel die de vasculatuur van binnenuit herkent zal niet eerst het tumorweefsel zelf binnen hoeven te gaan voor het zijn functie kan uitvoeren en zal dus minder last hebben van immuun-onderdrukkende condities. Omdat tumorbloedvaten vergelijkbare eigenschappen hebben in verschillende maligniteiten, heeft deze CAR T cel strategie de potentie een zeer effectieve therapie tegen elke solide tumor te zijn. Wij hebben een antilichaam ontwikkeld dat selectief bindt in tumorbloedvaten. Deze zal gebruikt worden om CAR T cellen naar de tumor vasculatuur te dirigeren waarna de geactiveerde T-cel de tumor bloedvaten kan vernietigen. Dit zal direct leiden tot tumorregressie.

Vooronderzoek
Groei en uitzaaiing van tumoren zijn afhankelijk van een goede bloedvatvoorziening. Tumorcellen induceren dit proces van bloedvatgroei zelf door het produceren van stoffen die de nabijgelegen bloedvaten activeren. Dit proces wordt angiogenese genoemd, en therapeutisch ingrijpen in dit proces wordt gezien als een veelbelovende aanpak van uiteenlopende soorten kanker. In het verleden hebben wij technieken ontwikkeld om endotheelcellen (bloedvatwand cellen) uit weefsels te isoleren. Hiermee hebben wij een aantal zeer specifieke targets op tumorendotheel geïdentificeerd. Een van deze merkers van het tumorendotheel is extracellulair vimentine. In uitgebreid vooronderzoek hebben we kunnen aantonen dat deze merker specifiek is voor het tumorvaatbed en niet voorkomt in gezonde bloedvaten, zelfs niet tijdens fysiologische processen zoals bijvoorbeeld tijdens wondheling of in de placenta. Extracellulair vimentine is ook een zeer effectieve target gebleken voor therapie. Zowel behandeling van tumordragende muizen met een monoklonaal antilichaam, als vaccinatie tegen extracellulair vimentine zijn effectief en in staat om tumorgroei te remmen. Antilichamen waren specifiek te detecteren in de tumor na toediening. Tevens is aangetoond dat deze behandelingen zeer veilig zijn. Gevaccineerde muizen zijn een jaar lang gevolgd en gescreend op bijwerkingen. Geen enkele macro- of microscopische bijwerking kon worden waargenomen, zodat extracellulair vimentine een zeer bruikbare target vormt voor de voorgestelde CAR T cel aanpak.

Relevantie
Hoewel dit onderzoeksvoorstel preklinisch van aard is, is het uiteindelijke doel het ontwikkelen van een strategie voor de behandeling van kankerpatiënten. De potentie van CAR T cellen is onbetwist, maar dient voor de behandeling van solide tumoren nog verbeterd te worden. De hypothese van dit onderzoek is dat het gebruik van CAR T cellen tegen de tumor vasculatuur even efficiënt kan zijn als de bestaande strategieën tegen hematologische typen van kanker. De inzet van dit onderzoek is de ontwikkeling van een curatieve therapie tegen alle vormen en stadia van solide tumoren.

Onderzoeksopzet en uitvoering
De ontwikkeling van anti-angiogene strategieën tegen kanker is het expertisegebied van het Angiogenese Laboratorium en verschillende behandelingen zijn naar de kliniek gebracht. In de afdeling Hematologie bevinden zich de CAR-T experts. De samenwerking tussen deze Amsterdam UMC laboratoria zal leiden tot het verbreden van therapeutische opties in solide tumoren.

Dit project heeft als doel om bewijs te leveren dat CAR T cel therapie tegen extracellulair vimentine de verwachte effectiviteit zal hebben tegen solide tumoren. Het onderzoek zal worden uitgevoerd in drie stappen.

1. Er zal een CAR construct gekloneerd worden gebruikmakend van het hypervariabele gedeelte van ons monoklonaal anti-extracellulair vimentine antilichaam.
2. De CAR T cellen zullen worden getest in vitro voor ligand-gemedieerde activatie en voor cytotoxiciteit (celdoding) tegen tumorendotheelcellen
3. De CAR T cel therapie zal worden getest in eenvoudige in vivo modellen

Alle vereiste infrastructuur is aanwezig binnen de samenwerkende afdelingen om dit project te kunnen uitvoeren. Daarnaast zijn er strategische (inter)nationale samenwerkingen om dit project uiterst haalbaar te maken. De projectopzet is weergegeven in het “iCARe -Graphical abstract”.

Verwachte resultaten en implementatie
De verwachting is dat de voorziene CAR T cel therapie zeer efficiënt en mogelijk zelfs curatief zal blijken in preklinische modellen. Tevens is de verwachting – gebaseerd op uitgebreid vooronderzoek – dat de therapie zeer veilig blijkt. Echter, de resultaten van dit onderzoek zullen niet onmiddellijk toepasbaar zijn bij patiënten. Op basis van de in deze studie verkregen resultaten, zal een uitgebreider onderzoek moeten plaatsvinden in meer geavanceerde proefdiermodellen en zal een groter onderzoek gedaan moeten worden naar de veiligheid van de aanpak. Het is de verwachting dat met de resultaten van dit project, een grotere subsidie bij KWF of bij de EU succesvol zal zijn. Daarna zal translatie naar de kliniek volgen. Hiervoor zal te zijner tijd financiering van zowel publieke als private bronnen worden gezocht.

Wij achten draagvlak voor onze aanpak van groot belang, zelfs gezien de exploratieve opzet van dit voorstel. Gedurende het onderzoek zullen wij onze voortgang kenbaar maken via (semi-)publieke kanalen zoals de websites, sociale media en nieuwsbrieven van het CCA en Amsterdam UMC. Uiteraard zullen wetenschappelijke inzichten gepresenteerd worden tijdens (inter)nationale meetings en door middel van ‘peer reviewed’ publicaties. Daarnaast vinden er op regelmatige basis lokale bijeenkomsten plaats tussen clinici en wetenschappers.