Identificatie van metastase-voorspellende biomarker-signaturen en aangrijppunten voor medicijnen in plaveiselcelcarcinoom van hoofd en nek

Hoofd-hals plaveiselcelcarcinoom (HNSCC) is wereldwijd een van de meest voorkomende vormen van kanker, met een sterftecijfer van 50% over 5 jaar en 20-30% van metastasen op afstand(1). Dergelijke lage overlevingspercentages worden toegeschreven aan tumorrecidief en (verre) metastase(1), en deels aan het ontbreken van robuuste biomarkers om de prognose te bepalen en de juiste therapie te selecteren(2). Recidief, metastase en gebrek aan biomarkers worden voornamelijk veroorzaakt door complexe individuele en cellulaire heterogeniteit, waarbij subpopulaties van kankercellen therapie kunnen weerstaan ​​en metastaseren naar andere organen(3,4). Omdat methoden om deze specifieke celsubpopulaties te isoleren en onderzoeken ontbreken, blijft onze kennis beperkt ​​en wordt de ontwikkeling van effectieve therapiën geremd.

Onderzoeksrichting/voorgestelde oplossing

Door gebruik te maken van innovatieve technologieën, namelijk onze unieke functionele single cell sequencing (FUNseq) (5-7) technologie, wordt het eindelijk mogelijk de relevante cellen te geïsoleren en op hoge resolutie te karakteriseren. 

Relevantie

Dankzij FUNseq en het op hoge resolutie analyseren van HNSCC tumor heterogeniteit, kunnen we de ontbrekende kennis achterhalen die essentieel is om nieuwe biomarkers en behandelstrategiën te vinden, en daarmee een cruciale stap zetten richting betere diagnostiek en behandeling van HNSCC. 

Onderzoeksvragen

In dit publiek-private samenwerkingsproject onderzoeken we het vraagstuk welke moleculaire en cellulaire processen een rol spelen in HNSCC-tumorheterogeniteit en agressieve metastase-gevoelige cellen. We hebben daarvoor 3 doelstellingen gedefinieerd: i) identificeren, isoleren en profileren van individuele agressieve cellen uit primaire HNSCC-culturen; ii) identifieceren va cellulaire en moleculaire processen en biomarkers van agressieve migratie; iii) de geïdentificeerde processen en biomarkers onderzoeken voor nieuwe strategieën voor het voorspellen van metastasen, patiëntenstratificatie en/of therapie. 

Onderzoeksopzet

Met FUNseq zullen we transcriptomische sequenties van individuele cellen in subpopulaties van HNSCC-cellen met metastatisch vermogen genereren, om metastase-geassocieerde mechanismen en biomarkers te identificeren, aan de hand van meerdere statistische modellen. De profielen overeenkomstig in meerdere modellen, worden beschouwd als potentiële biomarkers, die verder zullen worden gevalideerd met permutatie-analyse en retrospectief in 50-100 HNSCC-patiëntenmonsters. Mogelijke druggable targets zullen verder worden onderzocht en gevalideerd met behulp van functionele testen. 

Verwachte uitkomsten

Dit project zal resulteren in de identificatie en eerste validatie van nieuwe potentiele (prognostische) profielen en mogelijke targets voor nieuwe therapiën zullen opleveren, met een groot potentieel om impact te genereren op het gebied van HNSCC-zorg, door de ontwikkeling van nieuwe diagnostische en/of therapeutische strategieën.

Benodigde stappen om resultaat te implementeren

Dit project voert het fundamentele onderzoek en eerste validatie uit om mogelijk niet biomakers en targets te vinden. Om deze resultaten te vertalen naar klinische oplossingen, zal een traject met verschillende stappen en aanvullende expertise nodig zijn. Voor de biomarkers zijn verdere validatie, assay development en (prospectieve) klinische validatie vereist. Voor de nieuwe targets is validatie in vitro en in vivo vereist, gevolgd door ontwikkeling van een medicijn dat ingrijpt op de gevonden target, en daarbij behorend pre-klinische en klinische toetsing. Om de verdere ontwikkeling van de projectresultaten mogelijk te maken zullen gespecialiseerde partijen als partners worden aangetrokken.