Immuuntherapie als alternatief voor aanvullende behandeling na operatie bij vrouwen met hoog risico MMRd baarmoederkanker

A.     Achtergrond en probleemstelling
Elk jaar wordt er in Nederland bij meer dan 2000 vrouwen baarmoederkanker vastgesteld. De behandeling voor baarmoederkanker is chirurgische verwijdering van de baarmoeder, veelal in combinatie met radiotherapie en bij een klein aantal patiënten chemotherapie. Voor veel vrouwen is deze behandeling afdoende, maar tast de radio(chemo)therapie de kwaliteit van leven aan. Voor ongeveer 500 vrouwen is de behandeling onvoldoende en zal de ziekte uiteindelijk dodelijk zijn. Een verbetering van de behandeling is dan ook nodig. Wij denken dat hierin een belangrijke rol is weggelegd voor immuuntherapie.

B.     Onderzoeksrichting/voorgestelde oplossing
Bij ongeveer 20% van de baarmoedertumoren hebben de kankercellen een defect in het vermogen om DNA schade te repareren, een zogeheten ‘mismatch repair deficiency’ (MMRd). MMRd tumoren reageren over het algemeen uitstekend op behandeling met immuuntherapie (‘immuun checkpoint remmers’), ongeacht het orgaan van oorsprong. Zo zijn er indrukwekkende resultaten geboekt met immuuntherapie bij dikke darm, rectum, maar ook MMRd baarmoederkanker. In de meeste studies lijkt immuuntherapie beter te werken als het zo vroeg mogelijk toegepast wordt, idealiter vlak na diagnose. Op basis van dit gegeven hebben KWF kankerbestrijding en stichting Olijf een studie ondersteund waarbij vrouwen met MMRd baarmoederkanker direct na diagnose konden kiezen voor een behandeling met 2 kuren immuuntherapie. Bij deze studie hebben wij kunnen vaststellen dat een dergelijke behandeling niet alleen haalbaar is, maar ook zorgt voor het krimpen van de tumor, in sommige gevallen zelfs met 95% (van 5cm naar 0,5cm). Vrouwen met een hoog risico op een recidief reageerden heel goed op deze behandeling. Wij willen dan ook graag een vervolgstudie starten om te bepalen of langer behandelen met immuuntherapie de tumor nagenoeg tot volledig kan laten verdwijnen waarna een minder belastende behandeling zou kunnen volgen, met gelijkblijvende of zelfs betere prognose.

C.     Relevantie
De studie poogt om aan te tonen dat immuuntherapie een alternatief zou kunnen zijn voor de nabehandeling na de operatie bij de behandeling van baarmoederkanker voor vrouwen met een verhoogd risico op recidivering. Hiermee hopen wij de overleving en kwaliteit van leven voor vrouwen met baarmoederkanker te kunnen verbeteren.

D.     Onderzoeksvragen
Om dit doel te bereiken moeten wij aantonen dat immuuntherapie de kanker (nagenoeg) volledig kan doen laten verdwijnen en dat hiermee de aanvullende behandeling na operatie mogelijk niet meer nodig is bij gelijkblijvende of zelfs een betere prognose.

E.      Onderzoeksopzet
Wij zullen bij alle vrouwen met een verdenking op baarmoederkanker een MMRd bepaling uitvoeren op het pipelle biopt. Dit is onderdeel van de reguliere zorg bij vrouwen met een verdenking op baarmoederkanker. Vrouwen met een verhoogd risico op recidief (graad 3 en clear cell histologie) zullen benaderd worden voor deelname. De behandeling met immuuntherapie zal bestaan uit 9 kuren die om de 3 weken gegeven worden. Wij zullen vervolgens een chirurgie uitvoeren (deel van de reguliere zorg bij baarmoederkanker) om daarmee vast te stellen of de tumor inderdaad ook (nagenoeg) volledig is verdwenen. Na chirurgie worden deelnemende vrouwen in overleg met hun behandeld arts verder behandeld volgens de huidige richtlijnen. Om in een vroegtijdig stadium te kunnen vaststellen dat de tumor niet verder doorgroeit zal er tijdens de immuuntherapie tweemaal een MRI verricht worden. Bij progressie van de ziekte zal er direct een chirurgie plaatsvinden gevolgd door de standaardbehandeling. Omdat het uitstel van de operatie en behandeling met immuuntherapie als belastend ervaren kan worden zullen alle patiënten mentale ondersteuning aangeboden worden tijdens het gehele studietraject.

F.      Verwachte uitkomsten
Op basis van de resultaten van onze pilot studie en de resultaten met immuuntherapie bij andere vormen van MMRd kanker verwachten wij dat behandeling met immuun checkpoint remmers tumoren volledig kan doen laten verdwijnen bij ongeveer 70% van alle deelnemende vrouwen. 

G.     Omschrijving stappen nodig om resultaat te implementeren
Onze pilot studie heeft laten zien dat behandeling met immuuntherapie voorafgaand aan chirurgie haalbaar is en zorgt voor regressie van de tumor. De huidig studie is de logische vervolgstap om te laten zien dat tumoren volledig kunnen verdwijnen na behandeling met immuuntherapie voorafgaand aan chirurgie. Nadat de huidige studies succesvol is afgerond zullen wij kunnen hebben vaststellen bij hoeveel vrouwen met MMRd baarmoederkanker de tumor volledig verdwijnt na immuuntherapie, hoe lang deze behandeling ongeveer moet duren om dit effect te bereiken en welke bijwerkingen optreden. De vervolgstap is om te laten zien dat immuuntherapie net zo effectief (of effectiever) is op langere termijn in het voorkomen van een recidief en of de eventuele bijwerkingen van immuuntherapie opwegen tegen de bijwerkingen van de reguliere aanvullende behandeling met radio(chemo)therapie. Hiervoor zal een grotere gerandomiseerde studie nodig zijn. Wij verwachten dat de uitkomst van de huidige studie voldoende (internationale) interesse zal wekken om deze vervolgstudie met voortvarendheid op te zetten en uit te voeren. De resultaten hiervan zullen vervolgens bepalen of deze nieuwe behandelsequentie de huidige standaardbehandeling kan vervangen.