ImmuunTHerapie in CervixCArcinoom (ITHACA): veiligheid, toxiciteit en immunologisch effect van peritumoraal geïnjecteerde nivolumab en ipilimumab bij patiënten met vroeg-stadium baarmoederhalskanker

Achtergrond en probleemstelling
Baarmoederhalskanker wordt veroorzaakt door een infectie met hoog-risico types van het Humaan Papillomavirus (HPV). In Nederland komt het hoogste aantal nieuwe gevallen van baarmoederhalskanker voor bij vrouwen tussen 35 en 45 jaar. De prognose is slechter als er uitzaaiingen zijn in de lymfklieren. Na een radicale baarmoederverwijdering (hysterectomie) met verwijdering van lymfklieren in het bekken, hebben patiënten zonder uitzaaiingen naar de lymfeklieren een 5-jaars overleving van 80-90%, vergeleken met 40-75% voor patiënten mét uitzaaiingen in de lymfklieren.
Om de prognose van deze, veelal relatief jonge patiënten te verbeteren, zijn er nieuwe behandelstrategieën nodig. Eén van die behandelstrategieën is immuuntherapie. Deze vorm van behandeling wordt al bij verschillen tumorsoorten toegepast. Kanker kan er voor zorgen dat de afweer van het lichaam tegen kankercellen onderdrukt wordt. Immuuntherapie kan ingezet worden om de afweer te versterken.
Baarmoederhalskanker is een vorm van kanker, waarbij de immuunrespons van het lichaam een belangrijke rol speelt. Om aan de natuurlijke afweerreactie van het lichaam te ontsnappen, wordt deze afweer door baarmoederhalskankercellen onderdrukt. Dit doen kankercellen onder andere door bepaalde eiwitten in verhoogde mate aan te maken, de zogenoemde “immune checkpoints”. Deze geven remmende signalen af aan afweercellen die anders kankercellen hadden kunnen herkennen en opruimen, de zogenaamde cytotoxische T-cellen. “Programmed cell death ligand 1” (PD-L1), is één van deze eiwitten. Door binding van PD-L1 aan de PD-1 receptor op de cytotoxische T-cellen ontstaat er een remmend signaal dat de T-cellen belemmert in het doden van HPV-geïnfecteerde tumorcellen.
Om de binding van PD-L1 aan PD-1 te remmen kunnen er “checkpoint inhibitors” gegeven worden. De checkpoint inhibitor pembrolizumab is inmiddels goedgekeurd in de Verenigde Staten voor de behandeling van teruggekeerde of uitgezaaide baarmoederhalskanker. Dit middel wordt via het infuus gegeven en kan ernstige immuun-gerelateerde bijwerkingen geven.
Recent hebben wij een onderzoek afgerond met de PD-L1 remmer durvalumab. We injecteerden durvalumab rondom de tumor in patiënten met vroeg-stadium baarmoederhalskanker voorafgaande aan de geplande hysterectomie. Door het middel lokaal toe te dienen konden we een lagere dosis geven, met minder bijwerkingen, én kwam het precies daar terecht waar het zijn werk moet doen, in de lymfklieren. Durvalumab werd goed verdragen door patiënten. Bij nader onderzoek van de lymfklieren en het bloed zagen we helaas dat het immuunstimulerende effect van durvalumab teniet werd gedaan door verhoogde aanwezigheid van regulatoire T-cellen. Deze cellen onderdrukken de afweerreactie.
Uit onderzoek bij vroeg-stadium melanoompatiënten is gebleken dat een éénmalige, lokale injectie van de immuun checkpoint remmer tremelimumab, die aangrijpt op “cytotoxic T-lymphocyte-associated protein” (CTLA-4), leidt tot verminderde aantallen regulatoire T-cellen en verhoogde aantallen tumor-specifieke cytotoxische T-cellen. Toediening van CTLA-4 blokkers via het infuus is in meerdere tumortypes effectief. In baarmoederhalskanker en drainerende lymfklieren hebben we aangetoond dat er veel cellen aanwezig zijn met CTLA-4.

Onderzoeksrichting/voorgestelde oplossing
Met het huidige onderzoeksvoorstel willen we anti-PD-1 antilichamen combineren met anti-CTLA-4 antilichamen, die we rondom de tumor toedienen in patiënten met vroeg-stadium baarmoederhalskanker. In studies naar de combinatie van deze middelen in recidief en uitgezaaide baarmoederhalskankerpatiënten, waarbij de medicatie via het infuus werd toegediend, bleek dat de combinatie een betere anti-tumor effect had dan anti-PD-1 alleen. Helaas ging dit gepaard met ernstige bijwerkingen. In onze studie willen we derhalve nivolumab, een PD-1 remmer, en ipilimumab, een CTLA-4 remmer, lokaal toedienen, zodat we ongewenste bijwerkingen kunnen voorkomen. Door lokale toediening komen de antilichamen precies op de plek waar ze moeten werken, namelijk in de lymfklieren, zodat ze T-cellen kunnen activeren en zo kunnen beschermen tegen uitzaaiingen.

Relevantie
Immuuntherapie is een betrekkelijk nieuwe behandelmethode, die bij baarmoederhalskanker nog beperkt is onderzocht, maar wel gunstige effecten laat zien in de studies tot nu toe. Dit gaat echter gepaard met, soms ernstige, bijwerkingen. Door lokale toediening kunnen we een lagere dosis geven en verwachten we een goede anti-tumor activiteit te kunnen bewerkstelligen met veel minder bijwerkingen. Daardoor verwachten we een betere kwaliteit van leven te kunnen bereiken in een groep patiënten die relatief jong is en langdurig baat kan hebben bij een effectieve behandeling met zo min mogelijk morbiditeit. Daarnaast is er bij lokale toediening minder nodig van de middelen, waarmee de kosten voor de gezondheidszorg worden gereduceerd.

Onderzoeksvragen
De primaire onderzoeksvraag is hoe veilig een eenmalige laag-gedoseerde peritumorale injectie met nivolumab in combinatie met ipilimumab is bij patiënten met vroeg-stadium baarmoederhalskanker. De secundaire onderzoeksvraag is wat de immunologische effecten van deze lokale toediening zijn op de primaire tumor en drainerende lymfeklieren, maar ook op de systemische anti-tumor immuunrespons.

Onderzoeksopzet
Dit is een open-label, niet-gerandomiseerd fase I studie. Patiënten met vroeg-stadium baarmoederhalskanker, die gepland staan voor een hysterectomie en bekkenklierverwijdering, worden geïncludeerd. Twee weken voor de operatie worden nivolumab en ipilimumab éénmalig peritumoraal toegediend in lage doseringen. De laagste dosering is 2 mg nivolumab en 2 mg ipilimumab. Vervolgens worden 5, 10 en 20 mg van beide middelen toegediend (in een 3+3 onderzoeksdesign). Er wordt gestart met drie patiënten op de laagste dosis, en als daarbij niet te veel bijwerkingen optreden, wordt doorgegaan op het volgende dosisniveau in een nieuwe groep van drie patiënten. Op het hoogste dosisniveau dat nog goed verdragen wordt, worden nog eens drie extra patiënten behandeld. Voor en tijdens de operatie wordt tumorweefsel verzameld en bloed afgenomen. Ook wordt lymfklierweefsel verkregen tijdens de operatie.
Voor het immunomonitoring programma zullen we met behulp van een geïntegreerde analyse van geavanceerde multi-parameter flow cytometrie, imaging CyTOF (panel van 37 immuunmarkers) en MHC multimeer en functionele assays, de veranderingen in het immunologische micromilieu in de tumor en lymfklieren, en de systemische afweerrespons in kaart brengen.

Verwachte uitkomsten
Wij verwachten dat de combinatie van lokale anti-PD-1 en anti-CTLA-4 zal leiden tot activatie van de afweer in de drainerende lymfklieren, en tot een verhoogde T-cel gemedieerde afweer tegen de tumor. Nieuw vergaarde kennis over deze werkingsmechanismen, en over voorspellende biomarkers voor patiëntselectie, zal uiteindelijk leiden tot verbeterde behandeling met minder bijwerkingen voor patiënten met baarmoederhalskanker en daarmee betere kwaliteit van leven.

Vervolgstappen
Indien deze studie aantoont dat lokale toediening van nivolumab en ipilimumab veilig kan worden toegepast met de verwachte immunologische uitkomsten, dan zal vervolgonderzoek worden opgezet om de klinische effectiviteit te evalueren.