Implementatie van geïndividualiseerd doseren van orale doelgerichte therapie bij de behandeling van kanker

afgerond

Onderzoekssamenvatting

De implementatie van geïndividualiseerde dosering van orale doelgerichte behandeling voor kanker.

Doelgerichte therapie (‘targeted therapy’) was een van de belangrijke doorbraken in de medische oncologie van het afgelopen decennium. Deze (meestal orale) kankermedicijnen worden volgens een ‘one size fits all’ principe voorgeschreven in een standaard dosering ongeacht kenmerken van de patiënt (bijv leeftijd of lichaamsgewicht), comedicatie, invloeden van voedsel, kenmerken van de kanker, etc. Het is bewezen dat slechts 26.8-52% van de patiënten met een standaard dosis de bloedspiegels bereiken waarvan is aangetoond dat zij nodig zijn voor effectiviteit zonder overbodige toxiciteit, het zogenaamde ‘therapeutic window’. Dit betekent dat er veel patiënten ondergedoseerd zijn (verminderde kans op effectiviteit) of overgedoseerd zijn (verhoogde kans op toxiciteit). En dit terwijl patiënten deze therapie dagelijks moeten gebruiken tot bewezen progressieve ziekte. Therapeutic Drug Monitoring (TDM) omvat het meten, interpreteren en aanpassen van de dosering op basis van geneesmiddelconcentratie in bloed, om de meest optimale dosis voor de individuele patiënt te kunnen vaststellen. Het doel is om met de geïndividualiseerde dosis een concentratie geneesmiddel in het bloed te bereiken die binnen het vooraf gedefinieerde 'therapeutic window’ valt. Er zijn sterke aanwijzingen vanuit een groot aantal retrospectieve analyses en  een beperkt prospectieve analyses dat door middel van TDM de effectiviteit van de behandeling verbetert wordt. De hoogste vorm van wetenschappelijk bewijs, gerandomiseerde prospectieve studies, zullen niet uitgevoerd worden door een gebrek aan interesse tot financiering post-marketing, de verspreiding van de patiënten over vele ziekenhuizen waar wel een reële afspiegeling van een 'real life' populatie nodig is en het feit dat in diverse centra al standaard gebruik wordt gemaakt van TDM. In dit project wordt een praktische, gestructureerde en kostenbewuste infrastructuur opgezet voor de implementatie van TDM op nationaal niveau, voor in eerste instantie imatinib, pazopanib en sunitinib. Een toekomstbestendig plan zal worden ontwikkeld om de uitbreiding naar andere geneesmiddelen in de oncologie met bewezen effectiviteit van TDM te kunnen waarborgen. Dit implementatieplan zal worden uitgevoerd door de “Dutch Pharmacology and Oncology Group"; een samenwerkingsverband tussen internist-oncologen, klinisch farmacologen en ziekenhuisapothekers van het Radboudumc, NKI-AvL, LUMC, UMCG en Erasmus MC. Uiteraard wordt dit project uitgevoerd in nauwe samenwerking met een vertegenwoordiging van patiëntenorganisaties .

Doelen zijn:

Primair: 

1. Implementatie van TDM bij > 80% van de patiënten met solide tumoren die behandeld worden met imatinib, pazopanib en sunitinib binnen 5 jaar

Secundair

 2. De volgende uitkomsten op basis van TDM

  • Het halveren van het aantal patienten buiten het ‘therapeutic window’ binnen drie opeenvolgende TDM adviezen
  • Patiënten blijven in het ‘therapeutic window’ voor >80% van de observatiemomenten tijdens de gehele duur van hun  behandeling als ze eenmaal de juiste individueel afgestemde dosis krijgen
  • Meer dan 90% van de artsen houdt zich aan de dosisaanpassingsadviezen op basis van TDM.

3. De behaalde effectiviteit van de behandeling in dit TDM cohort wordt prospectief vastgelegd in een centrale registratie. Deze data worden vergeleken met een historisch Nederlands cohort via de Nederlands Kanker Registratie en met een gelijktijdig prospectief gevolgd Engels cohort waarbij TDM samples worden afgenomen maar pas achteraf worden doorgemeten en dus geen invloed kunnen uitoefenen op de gegeven dosis. Op deze manier wordt alsnog zo goed mogelijk prospectief het verdere bewijs voor TDM geleverd in een ‘real life’ populatie.

 4. Er wordt een e-applicatie ontwikkeld met zowel een ingang voor professionals als patiënten. Deze e-applicatie geeft praktisch vorm aan de logistiek, protocollen en adviezen rondom TDM maar geeft ook achtergrondinformatie en heeft de mogelijkheid om patiënten zelf toxiciteit en kwaliteit van leven te laten scoren zodat deze informatie bij kan dragen aan de evaluatie van het effect van TDM.

 
De werkplannen zijn: 

      1. Implementatie van dosisindividualisatie met behulp van TDM op nationaal niveau van in eerste instantie imatinib, pazopanib en sunitinib bij patiënten met solide tumoren.
      2. Het monitoren van het effect van TDM op toxiciteit en effectiviteit in een prospectieve registratie.
      3. De vergelijking van de behaalde uitkomsten met een historisch cohort en een onafhankelijk Engels cohort zonder TDM.
      4. Het ontwikkelen van een e-applicatie om TDM adviezen en behandelervaring te delen.
      5. Het vastleggen van de strategie ten aanzien van de uitbreiding met toekomstige orale oncologische geneesmiddelen waarbij voldoende bewijslast is verzameld dat TDM de behandeluitkomsten positief beïnvloedt.

 
De uitkomsten zijn:

  1. Een goed functionerende toekomstbestendige nationale structuur voor dosisindividualisatie van orale doelgerichte therapie tegen kanker.
  2. Data over de invloed van TDM op uitkomsten van behandeling.
  3. Fase IV onderzoek in een ‘real life’ populatie in de centrale registratie.
  4. Een praktische e-applicatie, die informatie van medisch oncoloog, ziekenhuisapotheker en patiënt bij elkaar brengt.