Kankertherapie gericht op specifieke oncogenen door het gebruik van CRISPR-guided Caspase

Therapieën die specifiek gericht zijn op kankercellen en tegelijkertijd de normale cellen sparen, kunnen mogelijk de bijwerkingen van traditionele therapieën verlichten. Om dit te bereiken wordt uitgebreid onderzoek gedaan naar oncogenen die de oorzaak zijn van carcinogenese. Momenteel kan echter slechts vijfentwintig procent van de kankers met een dergelijke gerichte therapie worden behandeld en de ontwikkeling van nieuwe therapieën is historisch gezien moeilijk. Zo duurde het bijvoorbeeld drie decennia van intensief onderzoek voordat geneesmiddelen werden ontdekt die specifiek gericht zijn tegen een type longkanker met de mutatie KRAS-G12C. Bovendien lijden de huidige gerichte therapieën onder de verworven resistentie van de kankercellen en zijn zij door hun specificiteit niet bruikbaar voor andere kankertypes.

Wij stellen een oplossing voor dit probleem voor door de engineering van een versie van een nieuw CRISPR-Cas systeem dat in ons lab is ontdekt, genaamd Craspase (CRISPR-guided Caspase). Met Craspase kunnen we oncogene mRNA opsporen en een cascade van stappen in gang zetten die leiden tot de dood van kankercellen. Zoals elk CRISPR-Cas-systeem kunnen wij het door Craspase geïdentificeerde doelgen gemakkelijk vervangen door een geschikt geleider-RNA, wat een ongekende mogelijkheid biedt om de therapie op te schalen naar elk type kanker. 

In vergelijking met traditionele benaderingen is onze aanpak uniek omdat wij kankerspecifiek RNA opsporen in plaats van kankerspecifieke eiwitten. Het voordeel is dat vergeleken met het ontwerpen van geneesmiddelen die in een eiwit passen, het ontwerpen van een RNA-molecuul dat kan binden aan een ander RNA-molecuul aanzienlijk eenvoudiger is. Binnen dit project willen wij therapieën ontwerpen die gericht zijn tegen verschillende mutaties in KRAS oncogenen, de vroegst geïdentificeerde en een van de meest voorkomende menselijke oncogenen. Wij willen een principebewijs ontwikkelen door cellijnen met KRAS-mutaties te doden en cellen zonder KRAS-mutaties te sparen. Wij willen de doeltreffendheid van de therapeutische effecten van deze methode testen door de gemanipuleerde eiwitten of mRNA-formuleringen die voor de eiwitten coderen, rechtstreeks aan kankercellen toe te dienen. Het succes van KRAS targeting met onze aanpak kan een nieuw gebied van kankertherapie initiëren en we kunnen potentieel meer dan zeventig procent van alle kankersoorten targetten. Dit omvat dodelijke vormen zoals alvleesklierkanker en longkanker.

Zodra het bewijs van het principe is geleverd, willen wij de ontwikkelde technologie gebruiken om andere kankerspecifieke mutaties aan te pakken. Wij zijn van plan de techniek te testen met van patiënten afkomstige cellen. Op basis van sequentiebepaling worden cellen met bruikbare mutaties geïdentificeerd, om vervolgens een gepersonaliseerde therapeutische oplossing te creëren voor kanker. Het succes van dit project zou de weg kunnen banen naar een volledig nieuwe weg in de gepersonaliseerde therapeutica, waar een remedie snel zou kunnen worden ontworpen en toegepast na het identificeren van een kenmerkende mutatie in een kankerpatiënt.