Kant-en-klare Natural Killer-cellen ontworpen met chimere antigeenreceptoren voor verbeterde immunotherapie tegen eierstokkanker

Achtergrond: Celtherapie is een snelgroeiende vorm van behandeling voor verschillende soorten kanker. Met name in patiënten waarbij de reguliere behandelingen niet voldoende aanslaan, of de kanker terugkeert, kan celtherapie een uitkomst bieden. Uit recent onderzoek blijkt dat celtherapie een grote rol kan gaan spelen bij de sluipmoordenaar eierstokkanker. Jaarlijks overlijden er in Nederland ongeveer 1000 vrouwen aan eierstokkanker. Doordat de diagnose vaak laat gesteld wordt door het ontbreken van geschikte screening en het uitblijven van klachten, presenteert 70% van de vrouwen zich met een laat stadium van de ziekte en heeft daardoor een slechte prognose. 70-90% van deze vrouwen krijgt de ziekte opnieuw terug na behandeling, waardoor de vijfjaarsoverleving slechts 28-46% is.

In laboratoriumonderzoek en pre-klinisch onderzoek hebben wij gevonden dat eierstokkankercellen erg gevoelig zijn voor “Natural Killer (NK)” cellen. NK cellen zijn gespecialiseerde witte bloedcellen die een belangrijke rol spelen bij de afweer tegen infecties en kanker. We hebben een unieke methode ontwikkeld om grote hoeveelheden NK cellen te kweken vanuit bloedvormende stamcellen. Deze methode voldoet aan de eisen die aan geneesmiddelen fabrikanten worden gesteld (“Good manufacturing practice (GMP)”), waardoor deze cellen onder strikte voorwaarden aan kankerpatiënten toegediend kunnen worden. In een eerdere fase I studie hebben we laten zien dat deze gekweekte NK cellen veilig gegeven kunnen worden aan oudere patiënten met Acute Myeloïde Leukemie (AML). Op dit moment worden de veiligheid en effectiviteit van deze NK cellen verder onderzocht in een fase I (eierstokkanker) en in een fase I/IIa studie (AML).

NK cel therapie is momenteel op maat gemaakt, dat wil zeggen dat de cellen op aanvraag gekweekt worden voor een specifieke patiënt. Dit maakt celtherapie in het algemeen relatief kostbaar en brengt uitdagende logistiek met zich mee. Door een grote hoeveelheid NK cellen te produceren en deze in te vriezen kunnen de kosten gereduceerd worden en wordt de logistiek vereenvoudigd doordat de cellen snel ontdooid en toegediend kunnen worden.

Recent onderzoek heeft aangetoond dat de anti-kanker functionaliteit van NK cellen verder verbeterd kan worden met zogeheten chimere antigeenreceptoren (CARs). Deze CARs zorgen voor een betere herkenning van de kankercellen en een verhoogde activatie van de NK cel. Daarnaast is het mogelijk om de NK-cellen groeifactoren te laten produceren die voor een betere overleving en vermenigvuldiging van deze NK-cellen zorgen. Samen kan dit zorgen voor een verlengde ziektevrije overleving en mogelijk zelfs genezing.

Doel: Het doel van dit project is het ontwikkelen van een kweekproces waarbij grote hoeveelheden NK cellen met chimere antigeenreceptoren gemaakt kunnen worden voor kant-en-klare toediening. Dit kweekproces zal voldoen aan de GMP eisen en wordt gedocumenteerd in een “Investigational Medicinal Product Dossier (IMPD)”, zodat goedkeuring aangevraagd kan worden om de verbeterde kant-en-klare cellen in toekomstige klinische studies naar eierstokkanker te gebruiken.

Onderzoeksplan: Het onderzoek wordt twee delen opgedeeld. In deel één schalen we het huidige kweekproces op door het combineren van stamcellen van meerdere donoren en het optimaliseren van het invriezen en ontdooien van de NK cellen. Verder brengen we de chimere antigeenreceptoren en een groeifactor construct in de NK cellen en onderzoeken we de verhoogde anti-kanker reactiviteit. Dit kweekproces wordt gevalideerd onder GMP omstandigheden en zal vervolgens in een IMPD gedocumenteerd worden. In deel twee zullen de mogelijkheden en effectiviteit van de opgeschaalde NK celproducten en de NK cellen met chimere antigeenreceptoren en groeifactor uitgebreid onderzocht worden in menselijke eierstokkanker modellen in muizen.

Uitkomsten: In dit project lossen we een aantal beperkingen van de huidige NK cel therapie op. Ten eerste passen we ons kweekproces aan zodat we grote hoeveelheden kant-en-klare NK celproducten kunnen produceren die snel gebruikt kunnen worden voor de behandeling van verschillende patiënten. Ten tweede verhogen we de anti-kanker reactiviteit en overleving van de NK cellen met chimere antigeenreceptoren en groeifactor productie. Dit geheel wordt beschreven in een IMPD voor het aanvragen van goedkeuring voor vervolg klinische studies bij eierstokkanker.

Relevantie: Kant-en-klare NK cellen vergroten de klinische toepasbaarheid van NK celtherapie. Doordat de cellen ingevroren zijn kunnen ze op zeer korte termijn aan kankerpatiënten gegeven worden en kunnen er meerdere doses gegeven worden. Daarnaast zullen de kosten per product drastisch verminderd kunnen worden door het maken van grotere hoeveelheden NK cellen per celkweek. Tenslotte zullen de verhoogde anti-kanker effectiviteit door de chimere antigeenreceptoren en de zelf geproduceerde groeifactoren zorgen voor een langere ziektevrije overleving en mogelijk zelfs genezing.  

Implementatie: Na het opstellen van het IMPD zullen fase I/IIa/IIb klinische studies bij eierstokkanker ontwikkeld worden om de veiligheid en effectiviteit van de verbeterde kant-en-klare NK cellen met chimere antigeenreceptoren en groeifactoren aan te tonen.