Modulatie van mitochondriaal metabolisme van bloedstamcellen om het leeftijdsgebonden risico op kanker te verminderen en kankertherapie te verbeteren.

Achtergrond, probleemstelling en relevantie

Het risico om kanker te krijgen is sterk aan leeftijd gebonden. Dit geldt ook voor dysplasie of kankers van het bloed- en lymfesysteem, zoals myelodysplastisch syndroom (MDS) en myeloide en lymfoïde leukemie. De globale bevolking wordt steeds ouder en daarbij groeit het aantal mensen dat medische hulp nodig heeft voor deze bloedkankers.

Onderzoeksrichting/voorgestelde oplossing

Bloedstamcellen maken alle verschillende cellen van het bloed en in deze cellen worden vaak bloedkankers geïnitieerd. Voorheen heeft mijn onderzoek aangetoond dat ouderdom gepaard gaat met dysfunctie in de mitochondriën van bloedstamcellen. Het merendeel van de bloedstamcellen geïsoleerd van oude muizen had een laag MMP (mitochondriaal membraan potentieel), terwijl het merendeel van jonge bloedstamcellen een hoog MMP had. Echter, een klein percentage van oude bloedstamcellen had nog een hoog MMP, en deze cellen hadden een genexpressie profiel en functie gelijk aan die van jonge bloedstamcellen. Veelbelovende resultaten lieten zien dat MMP van stamcellen in muizen verhoogd kan worden door de muizen mitoquinol (MitoQ) toe te dienen. Hiermee verbeterde ook de functie van de stamcellen. In dit project wil ik nu kijken of verbetering van de functie van oude stamcellen middels modulatie van mitochondriën óók de kans op kankertransformatie zou kunnen verkleinen. Dit deel van het onderzoek is gericht op kankerpreventie.

Het laatste deel van het onderzoek is gericht op verbetering van kankertherapie, en daardoor op de levenskwaliteit van patiënten. De meeste chemotherapeutische medicijnen doden ook de snel verdelende bloedcellen. Daarna moeten bloedstamcellen hard aan het werk om het bloedsysteem te regenereren. In de tussentijd kan de patiënt last hebben van gebrek aan verschillende bloedcellen: gebrek aan rode bloedcellen (anemie), gebrek aan bloedplaatjes (trombocytopenie), en gebrek aan myeloïde en lymfoïde immuun cellen (leukocytopenie, wat zorgt voor gebrek aan weerstand tegen infecties). Het is daarom van uiterst belang dat het bloedsystem spoedig en volledig regenereert na een cyclus chemotherapie. Er is een voortdurende zoektocht naar moleculen die dit proces kunnen ondersteunen. Hierin suggereer ik dat mitochondriaal support voor de bloedstamcellen dit proces zou kunnen ondersteunen of versnellen.

Onderzoeksvragen

1. Hoe ’jong’ zijn bloedstamcellen van oude muisjes met een hoog MMP?
2. Wordt ouderdoms-gebonden kanker in het bloedsysteem geïnitieerd in stamcellen met een laag MMP?
3. Kunnen medicijnen het MMP van individuele stamcellen veranderen om daarbij het risico op transformatie te verminderen?
4. Kunnen medicijnen die mitochondriën ondersteunen helpen bij het regenereren van het bloedsysteem tussen cycli van chemotherapie in?
    

Onderzoeksopzet en verwachte resultaten

Hierin worden jonge en oude muizen gebruikt om stamcellen te isoleren en die te testen op de gebieden van DNA-reparatie en klonaal gedrag. Dit zijn twee processen die centraal staan in het initiëren van kanker. Daarbij worden mitochondriële medicijnen gebruikt om te kijken of deze processen te moduleren zijn in vivo en in vitro. Daarbij zullen chemotherapie-behandelde muizen worden gebruikt met of zonder mitochondriële medicijnen om te kijken of heropbouw van het bloed versneld of verbeterd kan worden. Mocht dit project de gewilde resultaten opleven, dan zal gekeken worden naar hoe deze processen zich vertalen naar humane kweekjes, van gezonde donoren en van patiënten.