Ontwikkeling van een liposomaal vaccin dat leidt tot optimale activatie van lever killer T cellen en eliminatie van lever kanker

Leverkanker is een belangrijke doodsoorzaak door kanker. Hepatocellulair carcinoom (HCC) is de meest voorkomende primaire leverkanker en ontstaat vaak na chronische leverontsteking door hepatitis B/C-virus (HBV/HCV) infectie of (niet) alcoholische leverziekte. Bovendien is de lever een veel voorkomende locatie van metastases, vooral bij dikke darm kanker (colorectaal carcinoom, CRC), en lever metastasen hebben een slechte prognose. Ontwikkeling van nieuwe behandelopties die zich richten op primaire leverkanker en/of CRC levermetastasen zijn daarom dringend nodig.

Checkpoint-remmers worden routinematig gebruikt voor een aantal immunogene kankers, maar zijn niet erg succesvol als monotherapie bij leverkanker. De combinatie van een vaccin om een ​​immuunrespons op te wekken of te versterken met checkpoint-remmers zal naar verwachting het aantal patiënten met klinisch voordeel doen toenemen. HBV en lever kankerantigenen zijn door ons en anderen geïdentificeerd en dit stelt ons in staat om vaccins te genereren als een therapeutische optie voor primaire leverkanker en levermetastasen.

Vaccins stimuleren de uitgroei van verschillende typen cytotoxische T cellen die tumor cellen kunnen herkennen en doden. Een subgroep van deze cytotoxische T cellen bevindt zich in de weefsels en kunnen lokaal de uitgroei van tumorcellen remmen. Vaccinaties stimuleren de uitgroei van T-cellen in de lymfklieren of milt en vervolgens moeten deze aangetrokken worden door de lever om lever-specifieke cytotoxische T cellen te worden. Deze twee componenten (activatie en aantrekking) zouden aanwezig moeten zijn in vaccins om lever-specifieke cytotoxische T cellen te stimuleren. Ons doel is het maken en testen van vaccins voor leverkanker die sterke lever-specifieke cytotoxische T cellen kunnen stimuleren die de uitgroei van tumoren kunnen remmen.

In onze eerdere studies hebben we aangetoond dat een liposomaal vaccin dat tumor antigeen en twee glycolipiden bevat die 1) binden aan CD169+ macrofagen en 2) een ligand bieden voor invariante natural killer T (iNKT) cellen zeer goed cytotoxische T cellen kunnen activeren. We hebben recente gegevens dat deze benadering zeer efficiënt lever cytotoxische T cellen genereert. Onze hypothese is dat dit wordt bereikt door de opname van het vaccin door zowel milt- als lever- CD169+ macrofagen en door lokale iNKT  cel activatie die de  juiste inflammatoire omgeving vormt voor CD8+ T-cel stimulate in de milt en aantrekking naar de lever.
 
Ons doel is om liposomale vaccins te genereren die verschillende glycolipides bevatten en tumor antigen, deze vaccins te optimaliseren en te karakteriseren voor de toepassing van preventie en behandeling van leverkanker en deze te testen in zowel muismodellen als humane modellen.

In ons project zullen we
WP1) de werkzaamheid van het vaccin optimaliseren in muismodellen en de lever cytotoxische T cel respons karakteriseren. We zullen de effecten van verschillende glycolipiden testen op de opname door  CD169+ macrofagen, op de activatie van  iNKT cellen en op het vermogen om lever  cytotoxische T-cel responsen te stimuleren.

WP2) bepalen hoe goed lever cytotoxische T-cellen leverkanker cellen kunnen elimineren en de interacties met andere cellen onderzoeken. We zullen onze vaccins testen in profylactische en therapeutische modellen voor HCC en CRC-metastasen.

WP3) een humaan glycolipide-kankervaccin voor leverkanker maken en de werkzaamheid analyseren. We zullen kankervaccins produceren met menselijke HBV en lever kankerantigenen. We zullen de binding en opname door Kupffer cellen, de activering van iNKT-cellen en stimulatie van lever kanker-specifieke cytotoxische T-cellen onderzoeken.

Het doel van ons project is om een vaccin te ontwikkelen en te onderzoeken dat sterke cytotoxische lever T-cel responsen stimuleert om daarmee zowel primaire HCC-leverkanker als CRC-levermetastasen aan te vallen. Dit vaccin zou uiteindelijk bij gebruik in combinatie met andere immuuntherapieën de klinische overleving bij lever kanker kunnen verbeteren. De uitkomst van deze studie is niet alleen relevant voor het grote aantal HCC- en CRC-kankerpatiënten, maar kan ook mogelijk toegepast worden bij patiënten met andere kankersoorten die uitzaaien naar de lever en bij wie kanker (neo) antigenen zijn geïdentificeerd.