Optimale complement gemedieerde tumor cel dood door het selectief inactiveren van complement remmers alleen op tumor cellen.

A.     Achtergrond en probleemstelling
Voor verschillende tumoren wordt op dit moment antilichaam therapie ingezet waarbij de antistoffen aan de tumor cellen binden en op die manier het immuunsysteem activeren om de tumor cel te doden.
Dat doden van de tumor cellen gaat voor een deel via cellen van het immuunsysteem maar voor een belangrijk deel ook door het ‘complement’ systeem. Dit is een verzameling van eiwitten die in een ketting reactie werken enigszins vergelijkbaar met stolling. Het complement beschermt ons normaal gesproken tegen infecties maar kan dus ook een heel belangrijke rol spelen bij het doden van tumor cellen. Activatie van het complement systeem resulteert in ontsteking en in het direct doden van bijvoorbeeld bacteriën of andere cellen. Om dit potentieel gevaarlijke ‘complement’ systeem in het gezonde lichaam in toom te houden is elke cel aan de buitenkant voorzien van complement remmers. Helaas hebben ook tumor cellen dergelijke complement remmers op hun oppervlak. Vaak werkt een eerste therapie met anti-tumor antistoffen wel redelijk, maar in een deel van de patiënten komt de tumor terug en juist die tumor heeft dan opeens nog veel meer van die complement remmers, waardoor de therapie niet meer werkt.

B.     Onderzoeksrichting/voorgestelde oplossing
In dit project willen we iets doen aan dat bijzonder negatieve effect van de complement remmers op de effectiviteit van deze antilichaam therapie en op de opleving van de tumoren met extra complement remmers. Het is helaas niet mogelijk om alle complement remmers in het lichaam uit te schakelen want dan zou de mens directernstif ziek worden door een massale spontane complement activatie. We stellen hier dus voor om lokaal, alleen op de tumor, de complement remming uit te schakelen en zo complement de optimale kans te geven om in de eerste therapie gelijk alle tumor cellen uit te schakelen of in de tweede golf nog steeds effectief te zijn ook tegen juist die tumor cellen die opeens meer complement remmers hebben.

C.     Relevantie
Deze opzet is relevant voor die patiënten groepen met tumoren die op dit moment reeds behandeld worden met therapeutische antilichamen, maar zeker ook voor andere patiënten groepen voor wie tot nu toe antilichaam therapie nog niet voldoende werkzaam was (wellicht vanwege deze complement remmers).

D.     Onderzoeksvragen
- Is het mogelijk een reeds bestaand anti-tumor antilichaam op twee verschillende manieren te modificeren om specifiek op de tumor de complement remmers blokkeren?
- Geven dergelijke nieuwe antilichamen dan ook echt een meer effectieve complement gemedieerde celdood?

E.      Onderzoeksopzet
Binnen dit kort durende, hoog risico, project willen we reeds bestaande anti-tumor antilichamen door middel van twee verschillende mechanismen specifiek op de tumor de complement remmers blokkeren.
Het eerste antilichaam wordt recombinant geproduceerd en vervolgens wordt er een enzym aan gekoppeld wat complement remmers van de membraan afknipt.
Het tweede antilichaam wordt ook recombinant geproduceerd en moleculair gecombineerd met een ander antilichaam wat kan binden aan een complement remmer. In deze laatste benadering wordt de complement remmer pas gebonden als op het oppervlak van de tumor cel de ‘beschermkap’ van de antistof wordt afgeknipt door tumor enzymen.
Voor beide antilichamen zullen we op cellen vaststellen of ze inderdaad zo specifiek aan alleen de tumor cellen binden en ook of de modificaties van de anti-tumor antistoffen nu ook echt meer complement gemedieerde celdood geven.

F.      Verwachte uitkomsten
We verwachten dat we beide antilichamen kunnen produceren en dat we voor beide kunnen aantonen dat ze specifiek op tumor cellen een veel hogere mate van complement gemedieerde celdood kunnen bereiken. Dit is echt heel experimenteel, dus er is altijd een kans dat het technisch niet haalbaar blijkt met een van de antilichamen. Daarom hebben we een derde, back up-strategie, gebaseerd op tumor-specifieke nanoparticles die zodra ze bij de tumor zijn hun cargo uitscheiden. Dit is hetzelfde complement remmer knippende enzym als voor antilichaam 1.

G.     Omschrijving stappen nodig om resultaat te implementeren
Als de resultaten positief zijn dan zullen er nog verschillende stappen genomen moeten worden om van deze experimentele middelen tot een daadwerkelijke therapie te komen. Belangrijk daarbij is wel dat het gaat om een modificatie van reeds bestaande anti-tumor antistoffen, hierdoor is er al veel kennis beschikbaar en kunnen heel doelgericht de verplichte stappen doorlopen worden in (in-vivo) modellen die eerder al gebruikt zijn voor het testen van de originele anti-tumor antilichamen.