Orde uit wanorde: het vastzetten beta-catenine in darmkanker

Darmkanker is de op één na belangrijkste doodsoorzaak door kanker bij volwassenen. Afwijkende activering van de WNT-signaal transductie wordt waargenomen in meer dan 90% van de gevallen van darmkanker. Het herstellen van de WNT-signaal transductie tot fysiologische niveaus remt effectief darmkanker. Ondanks deze potentie zijn er nog geen medicijnen die zich richten op WNT die het tot de kliniek gehaald hebben.

We hebben ontdekt dat β-catenine eiwitdruppels vormt bij actieve genen en dat de vorming van deze druppels noodzakelijk is voor efficiënte transcriptie van deze genen. Deze druppelvorming is afhankelijk van de intrinsiek ongeordende regio's (IDR's) in β-catenine. Het binden aan deze IDR's met potentiële medicijnen is een uitdaging vanwege het gebrek aan stabiele structuur. Echter, 14-3-3 eiwitten binden aan β-catenine op een specifieke manier waarmee ze structuur aanbrengen in deze IDR's. Ambagon Therapeutics heeft ontdekt dat de binding tussen 14-3-3 en β-catenine voldoende specifiek is om selectief met een molecuul te binden.

Voorgestelde oplossing/ doelstelling

Hier stellen we voor om unieke “moleculaire lijmen” te ontwikkelen en te gebruiken om de ongeordende domeinen van oncogene β-catenine in het 14-3-3 complex vast te zetten, waardoor β-catenine druppelvorming word verstoord. Ambagon Therapeutics heeft een unieke moleculaire lijmaanpak ontwikkeld waarbij 14-3-3 eiwitten aan een ander eiwit “gelijmd” kunnen worden. Dit zullen we toepassen om nieuwe moleculaire lijmen te genereren die zich op β-catenine richten.

Onderzoeksvragen

• Kan een moleculaire lijm voor 14-3-3 en β-catenine ontwikkeld worden?
• Verstoord een 14-3-3:β-catenine lijm druppelvorming en genactivatie?
• Zorgt een 14-3-3:β-catenine lijm voor remming of celdood van darmkankercellen?

Plan van aanpak / onderzoeksopzet

We zullen een uniek microscopie-platform gebruiken dat in mijn laboratorium is ontwikkeld, samen met in vitro druppeltesten en NMR-spectroscopie, om te testen of de kandidaat-moleculaire lijmen eiwitdruppels kunnen moduleren. Vervolgens zullen we een op faseafscheiding gebaseerde benadering gebruiken om de beste kandidaat te optimaliseren. Geoptimaliseerde kandidaten zullen worden getest met behulp van een biobank van organoïden uit darmkankerpatiënten in het UMCU.

Verwachte uitkomst / relevantie voor de kankerpatiënt

In dit werk zullen we de capaciteit van nieuwe moleculaire lijmen bestuderen om eiwitdruppels te moduleren, oncogene genactivatie te remmen en darmkankercellen te remmen. Dit zal leiden tot nieuwe inzichten in de regulatie van eiwitdruppels en kan een nieuwe modaliteit onthullen voor het behandelen van darmkanker door ongeordende domeinen in ongunstige conformaties vast te zetten. Dit kan leiden tot een nieuwe klasse van medicijnen voor andere vormen van kanker of andere door transcriptie aangedreven ziekten. Naast deze wetenschappelijke kennis heeft dit werk ook als doel specifieke moleculaire lijmen te genereren als hoofdkandidaten voor de ontwikkeling van geneesmiddelen tegen darmkanker.

Vervolgstappen / implementatie

Het voorgestelde werk zal de inzichten in het controleren van eiwitdruppels in transcriptie verdiepen en nieuw fundamenteel onderzoek naar dit proces mogelijk maken. Daarnaast leert het ons ook over de interactie tussen 14-3-3 en β-catenine en of het fixeren van een IDR in een bepaalde conformatie tot remming van de functie van het bijbehorende eiwit leidt. De beste kandidaat moleculaire lijm zal door Ambagon Therapeutics verder ontwikkeld worden tot een potentieel medicijn tegen darmkanker.