RNA modificerende enzymen spelen een belangrijke rol bij het ontstaan van kanker door het normale microRNA repertoire te veranderen

Probleem
De kennis die zal worden vergaard tijdens dit project zal bijdragen aan de behandeling en vroege detectie van kankers die ontstaan uit epitheelcellen, de zogenaamde carcinomen. Deze groep van tumoren omvat ongeveer 80% van alle gediagnosticeerde kankers en de prognose van deze patiënten is grotendeels afhankelijk van het stadium waarin het carcinoom gevonden wordt.
MicroRNAs (miRNA) zijn kleine RNA moleculen die een belangrijke en directe rol spelen bij het ontstaan van kanker. Veranderingen in miRNA expressie en functie worden al gevonden in voorloperstadia van carcinomen en van een deel van deze veranderingen is ook aangetoond dat ze cruciaal zijn voor de verdere ontwikkeling van een kwaadaardige tumor. Om de waargenomen veranderingen in miRNA expressie en functie te begrijpen en in het voordeel van de patiënt te kunnen gebruiken is het van belang om meer te weten over de onderliggende oorzaak van deze veranderingen. Recent is duidelijk geworden dat RNA modificerende enzymen hier een belangrijke rol in zouden kunnen spelen. Dit wordt ondersteund door het feit dat de expressie van deze enzymen vaak veranderd is in tumoren. RNA modificerende enzymen zijn in staat om kleine wijzigingen in een bepaalde miRNA te maken waardoor er meerdere varianten (zogenaamde isomiRs) ontstaan met andere eigenschappen en functies. Meer kennis over de functie van deze enzymen en hun specifieke rol tijdens het ontstaan van kanker is daarom van groot belang

Oplossing
Wij hebben een uniek modelsysteem tot onze beschikking waarin wij de vroege fase van de ontwikkeling van carcinomen in de tijd kunnen bestuderen. Eerdere studies hebben aangetoond dat ons modelsysteem waarheidsgetrouw de vroege, voorloperstadia tijdens de ontwikkeling van een carcinoom nabootst. Hierdoor is ons model systeem uitermate geschikt voor onderzoek naar cruciale processen voor het krijgen van een carcinoom en daarnaast kunnen observaties uit het model ook vaak gebruikt worden voor de vroege detectie van tumoren. Een voorlopige analyse heeft al aangetoond dat in dit model veranderingen in isomiRs optreden tijdens deze vroege fase in de ontwikkeling van kanker. Deze resultaten geven aan dat dit model uitermate geschikt is om meer kennis te vergaren over de rol en functie van RNA modificerende enzymen tijdens de eerste fase van tumor ontwikkeling. Daarnaast zal meer kennis over de veranderende functie van deze enzymen bij de ontwikkeling van kanker kunnen leiden tot de identificatie van kanker-specifieke isomiR varianten die als marker gebruikt kunnen worden voor de vroege detectie van kanker. Samenvattend zal de kennis uit dit project dus leiden tot een beter begrip over het ontstaan van kanker en veelbelovende nieuwe mogelijkheden bieden om het voorkomen van en sterfte aan kanker te verminderen door vroegtijdige detectie van kanker en voorloperstadia en betere behandeling.

Studieopzet
Deel 1: De expressie en activiteit van 7 verschillende RNA modificerende enzymen zal uitgebreid in kaart gebracht worden op verschillende tijdspunten in ons model systeem, waardoor wij inzicht zullen krijgen in de veranderingen die in deze enzymen optreden tijdens de vroege fase van de ontwikkeling van kanker.

Deel 2: De rol van de RNA modificerende enzymen die veranderen in expressie/activiteit tijdens de ontwikkeling van kanker (deel 1) zal nader onderzocht worden door deze enzymen uit te schakelen in ons modelsysteem. Vervolgens zal het effect hiervan op een aantal kankerspecifieke celeigenschappen getest worden.

Deel 3: Tot slot zullen we onderzoeken welke isomiRs van expressie veranderen in ons modelsysteem als we de RNA modificerende enzymen uitschakelen. Op deze manier kunnen we 1) vaststellen op welke manier de enzymen bijdragen aan veranderingen in het isomiR repertoire van cellen tijdens de ontwikkeling van kanker en 2) mogelijk kanker-specifieke isomiRs identificeren die kunnen bijdragen aan de vroege detectie van kanker.

Het project betreft een veelbelovende samenwerking tussen verschillende onderzoeksgroepen met ieder hun eigen expertise. Door de combinatie van ons unieke modelsysteem met specifieke onderzoekstechnieken voor isomiRs zijn wij nu voor het eerst in staat om onderzoek te doen naar de rol van RNA modificerende enzymen tijdens de vroege fase van kankerontwikkeling.
Dit project zal resulteren in een grote toename van kennis over de exacte rol en bijdrage van RNA modificerende enzymen en de daardoor gevormde isomiRs bij de ontwikkeling van kanker. Op basis van deze kennis zal duidelijk worden in hoeverre deze enzymen een nieuw aangrijppunt voor therapie vormen en daarnaast zullen de gevonden kanker-specifieke isomiRs zeer waarschijnlijk een bijdrage kunnen leveren aan de vroege detectie van kanker. De resultaten van dit project zullen door middel van publicatie in open access (bio)medische tijdschriften en presentaties op internationale (bio)medische congressen gedeeld worden met onze collega onderzoekers. De verwachting is dat hierdoor nieuwe samenwerkingen gevormd kunnen worden met andere onderzoeksgroepen om de resultaten van dit project in onafhankelijke modellen te valideren en te testen op klinische toepasbaarheid. Indien de resultaten daartoe aanleiding geven zal hierover ook communicatie volgen naar de uiteindelijke doelgroep, de kankerpatiënt, via de PR afdeling van het VUMC en onze eigen websites (www.hpvstudies.nl; www.exosomes.nl ).