Stappen zetten naar klinische toepassing van verbeterde cellulaire immuuntherapie bij multipel myeloom

T-cellen spelen een belangrijke rol bij het opruimen van ontspoorde cellen die anders kunnen uitgroeien tot een tumor. Er zijn recentelijk meerdere strategieën ontwikkeld waarbij T-cellen in het laboratorium gemodificeerd worden om kankercellen op te ruimen. Bekende voorbeelden hiervan zijn T-cellen met een chimeer antigeen receptor (CAR), dat ook wel cellulaire immuuntherapie wordt genoemd. Het idee van deze strategie is dat deze CAR-T-cellen, in contrast tot de bestaande T-cellen in de kankerpatiënt, kankercellen beter herkennen, beter kunnen opruimen en langdurige bescherming kunnen bieden. Deze nieuwe methoden om kanker te bestrijden zijn veelbelovend, maar tot nu toe blijkt uitgroei van de kanker na behandeling toch een terugkomend probleem te zijn bij patiënten met multipel myeloom. Om deze gemodificeerde CAR-T-cellen verder te verbeteren zijn verschillende strategieën toegepast. Echter, het verbeteren van de manier waarop kankercellen door CAR-T-cellen worden gedood is door anderen nog niet aangepakt en daarin onderscheidt onze aanpak zich van bestaande onderzoeken. 

Onderzoeksrichting/voorgestelde oplossing

Ons hoofddoel is het verbeteren van de capaciteit van CAR-T-cellen om tumorcellen te doden.

Relevantie

We hebben in een voorgaand KWF-project laten zien dat we CAR-T-cellen kunnen bewapenen met een toxisch molecuul genaamd NOXA, dat na herkenning specifiek in een myeloomcel wordt losgelaten en deze tumorcellen doodt. Door het efficiënt opruimen van de myeloomcellen bij initiële behandeling zullen ook de meer resistente tumorcellen worden weggehaald en is de kans op een latere uitgroei van kankercellen verminderd. 

Onderzoeksvragen

In het huidige project willen we uitzoeken:

• hoe we zo efficiënt mogelijk onze technologie kunnen produceren en toepassen
• of onze aanpak beter werkt dan de bestaande CAR-T-therapie voor multipel myeloom
• of er mogelijke toxiciteit optreedt door de introductie van NOXA in de CAR-T-cellen.

Onderzoeksopzet

Om onze onderzoeksvragen te beantwoorden zullen we gebruik maken van kweken met humane cellijnen en met cellen geïsoleerd uit patiënten die we kweken in 3D kweekmodellen. Daarnaast zullen we meerdere experimenten uitvoeren met muizen die voorzien zijn van humane cellen om toxiciteit en effectiviteit van onze gemodificeerde CAR-T-celtechnologie te testen.

Verwachte uitkomsten

Uit deze experimenten verwachten we een efficiënte manier te vinden om CAR-T-cellen gericht tegen myeloomcellen te produceren die voldoende van het NOXA molecuul bij zich dragen. Daarnaast verwachten we dat onze strategie beter in staat is om myeloomcellen te doden dan bestaande CAR-T-celtherapie en dat het niet extra toxiciteit veroorzaakt voor gezonde cellen en weefsels.

Omschrijving stappen nodig om resultaat te implementeren

Onze bevindingen vormen de basis voor het opstellen van een nieuwe fase I klinische studie voor patiënten met myeloom in het UMC Utrecht. Zoals aangegeven in de aanvraag zijn er meerdere hematologen betrokken bij dit onderzoek die veelvuldig contact hebben met patiënten en al bestaande ervaring hebben bij het opzetten en uitvoeren van fase I klinische studies bij myeloom.