TRAP-2: biomarkeronderzoek naar de werkzaamheid van toevoeging van TRAstuzumab en Pertuzumab aan neoadjuvante chemoradiatie bij HER2 tot overexpressie brengend slokdarmadenocarcinoom

A.     Achtergrond en probleemstelling
Jaarlijks worden in Nederland ~560 patiënten gediagnosticeerd met slokdarmkanker van het adenocarcinoomtype (EAC) en behandeld met chemotherapie en gelijktijdige radiotherapie gevolgd door operatie (CROSS-regime). Hoewel dit betekent dat het een zeldzame ziekte is, is de incidentie in Nederland een van de hoogste in de westerse wereld, waardoor de Nederlandse onderzoeksgemeenschap zowel de mogelijkheid als de verantwoordelijkheid heeft om de uitkomst van deze ziekte te verbeteren. Ondanks behandeling volgens het CROSS-regime is de mediane totale overleving minder dan vier jaar.(1) Hoewel recente gegevens hebben aangetoond dat adjuvante behandeling met nivolumab de ziektevrije overleving kan verbeteren (2), is de algehele uitkomst nog steeds slecht. Ook zijn er momenteel geen gerichte behandelingsopties beschikbaar, wat een gepersonaliseerde behandeling voor deze patiëntenpopulatie belemmert.

B.     Onderzoeksrichting/voorgestelde oplossing
In EAC vertoont ongeveer 15% van de tumoren positiviteit voor de humane epidermale groeifactor-2 (HER2). (3,4)  In de fase III ToGA-studie verbeterde het op HER2 gerichte amtilichaam trastuzumab de overleving significant bij patiënten met HER2-positieve gevorderde maag- of slokdarmkanker.(5)  In de gerandomiseerde RTOG 1010-studie werd de toevoeging van trastuzumab aan carboplatine paclitaxel en 50,4 Gy radiotherapie, gevolgd door chirurgie en adjuvant trastuzumab onderzocht bij patienten met HER2 positief EAC, maar helaas kon het enkele antilichaam trastuzumab de overleving niet verbeteren uitkomsten.

Bij patiënten met vroege borstkanker heeft de combinatie van trastuzumab en pertuzumab, een antilichaam dat binding van HER2 met andere receptoren remt, tot een hogere pathologische complete respons (pCR) geleid in vergelijking met chemotherapie en alleen trastuzumab.(7) Preklinische studies bij maagkanker toonden een verbeterd effect aan op tumorremming met HER2-blokkade door twee middelen.(8,9)  Bij gevorderde HER2-positieve maag-/slokdarmkanker toonde de JACOB-studie aan dat de toevoeging van pertuzumab aan trastuzumab en chemotherapie resulteerde in een mediane overlevingsvoordeel van 3,3 maanden, hoewel niet significant, terwijl de toxiciteit beheersbaar was.(10)

In onze recente fase II TRAP-studie hebben we bij 40 patiënten aangetoond dat toevoeging van trastuzumab en pertuzumab aan nCRT bij patiënten met HER2-positieve EAC haalbaar was en verbeterde overleving vertoonde in vergelijking met een vergelijkbaar cohort patiënten van de Nederlandse Kankerregistratie (NCR) met een 3-jaars overleving van 71,3% versus 54% (17,3% winst).(11)  Er zijn echter geen gerandomiseerde onderzoeken die het TRAP-regime rechtstreeks vergelijken met de standaardzorg, waardoor het onzeker is of deze behandeling daadwerkelijk voordeel biedt. Noch zijn er aanvullende biomarkers beschikbaar, die patiënten kunnen idenificeren die in het bijzonder baat hebben bij deze behandeling, of juist niet.

C.     Relevantie
Momenteel ontbreken gerichte, op de persoon toegesneden mogelijkheden voor een genezende behandeling van slokdarmkanker. In de TRAP-2 studie willen we middels een therapie gericht op de HER2 receptor in deze behoefte voorzien en een hogere overlevingskans van patiënten met slokdarmkanker bewerkstelligen (klinische doelstelling). Door specifieke subgroepen van patiënten te identificeren met een duidelijk voordeel of gebrek aan voordeel van deze behandelcombinatie kunnen we de behandeling op de langere termijn nog effectiever maken (translationeel doel).

D.     Onderzoeksvragen
In de klinische TRAP-2 studie staan twee onderzoeksvragen centraal:
1) Kunnen we de algehele overleving van patiënten met HER2-positief EAC verbeteren door trastuzumab en pertuzumab aan het CROSS-regime toe te voegen?
2) Wat is de impact van de toevoeging van trastuzumab en pertuzumab op de voor kwaliteit van leven gecorrigeerde overleving, ervaren bijwerkingen, kwaliteit van leven, progressievrije overleving, pathologische response, tumorbetrokkenheid van de snijvlakken, afronding van de chemotherapie en bestraling, nabehandeling met nivolumab.

In de hier voorgestelde translationele studie staat de volgende onderzoeksvraag centraal:
Kunnen we biomarkers voor de effectiviteit van de behandeling, of het gebrek daaraan, identificeren door weefselonderzoek (immunohistochemische kleuringen, genexpressieanalyses) of bloedonderzoek (circulerend tumor DNA, circulerende immuuncellen of eiwitten).

E.      Onderzoeksopzet
TRAP-2 is een open-label gerandomiseerde fase III-studie. Patiënten met HER2-positief EAC die geschikt zijn voor behandeling met neoadjuvante chemoradiatie gevolgd door een operatie zullen worden geïncludeerd. In principe nemen alle patienten deel aan het hier voorgestelde translationele onderzoek.

Deelnemers in de controlearm krijgen de standaardbehandeling, namelijk neoadjuvante chemoradiatie volgens het CROSS-regime: paclitaxel en carboplatine wekelijks via het infuus, in combinatie met 23 x radiotherapie gedurende vijf weken. De interventie bestaat uit toevoeging van trastuzumab en pertuzumab aan de standaardbehandeling van neoadjuvante chemoradiatie volgens het CROSS-regime. Trastuzumab wordt toegediend via een op dag 1, gevolgd door eenmaal per week in week 2-6 en elke drie weken in week 7-13. Pertuzumab wordt ook via een infuus toegediend, eenmaal per drie weken (week 1, 4, 7, 10 en 13).

F.      Verwachte uitkomsten
Door TRAP-2 verwachten we de overleving van patienten met HER2-positief slokdarmkanker te verbeteren, met behoud en mogelijk zelfs verbetering van kwaliteit van leven. Middels het hier voorgestelde translationele onderzoek verwachten wij biomarkers te kunnen identificeren waarmee we de behandeling in de toekomst nog verder kunnen afstemmen op de individuele persoon.

G.     Omschrijving stappen nodig om resultaat te implementeren
Indien wij aantonen dat toevoeging van trastuzumab en pertuzumab aan de standaardbehandeling de algehele overleving verbetert van patiënten met HER2-positief EAC, wordt de behandeling direct opgenomen in het basispakket. Dit is een toezegging vanuit het ZorgInstituut Nederland die het klinische deel van de TRAP-2 studie financiert. Aangezien trastuzumab en pertuzumab als in de klinische praktijk worden gebruikt bij andere tumortypes, zal deze behandeling direct in de dagelijkse zorg kunnen worden geïmplementeerd. Afhankelijk van de bevindingen van het translationele onderzoek, kunnen biomarkers direct worden gebruikt om patiënten te identificeren die in het bijzonder baat hebben van de behandeling, of juist niet. Ook zal aanvullend onderzoek waarschijnlijk nodig zijn om uitslagen van specifieke biomarkers snel te kunnen verkrijgen voor toepassing in de klinische praktijk (bijvoorbeeld door aan de hand van de genexpressieanalyses immunohistochemische kleuringen te ontwikkelen die in elk laboratorium kunnen worden uitgevoerd). Ten slotte zal voor de ontwikkeling van strategieën op basis van het translationeel onderzoek om de behandeling nog verder te verbeteren, aanvullend preklinisch onderzoek nodig zijn. Als een biomarker gerelateerd is aan een verminderde uitkomst, dan is aanvullend onderzoek nodig om te zien of bijvoorbeeld remming van de groeisignalen horend bij die biomarker het effect van de behandeling daadwerkelijk verbetert.