Ultrageluid en microbellen ter verbetering van de doorbloeding van hoofd-halstumoren

A.     Achtergrond en probleemstelling
Jaarlijkse krijgen zo’n 3000 mensen in Nederland de diagnose hoofd-halskanker. Het merendeel (>60%) van de patiënten presenteert zich met lokaal uitgebreide ziekte (stadium III of IV). Zij moeten een intensieve behandeling ondergaan die vaak uit meerdere modaliteiten bestaat, zoals chirurgie, radiotherapie en/of chemotherapie. Ondanks deze intensieve behandeling is de prognose van deze patiëntengroep slecht, met een 5-jaarsoverleving van 15-60% en is er een grote kans (tot 40%) op lokale terugkeer van de ziekte.
De meeste patiënten met lokaal uitgebreide hoofd-halskanker worden behandeld met chemoradiotherapie bestaande uit conventionele radiotherapie gecombineerd met cisplatin. Deze behandeling gaat gepaard met veel bijwerkingen, zowel acuut (o.a. slikproblemen, kapotte slijmvliezen) als ook op latere termijn (o.a. droge mond, slikklachten, gehoorschade en nierschade). Daarnaast is de huidige chemoradiotherapie voor hoofd-halskanker slechts beperkt effectief, hetgeen het gevolg is van verscheidene factoren. Een belangrijke factor is de ongecontroleerde en snelle groei van bloedvaten in tumoren. De nieuwgevormde bloedvaten in het tumorweefsel zijn vaak onregelmatig georiënteerd en fragiel van opbouw, waardoor de aanvoer van zuurstof en medicijnen naar de kankercellen beperkt is. Een verminderde aanvoer van zuurstof leidt tot hypoxie en zorgt voor ongevoeligheid voor chemo- en radiotherapie, terwijl een verminderde aanvoer van medicijnen leidt tot een verminderde effectiviteit van de chemotherapie. Er is daarom een grote behoefte aan een methode om de doorbloeding van hoofd-halstumoren te verbeteren tijdens chemoradiotherapie.

B.     Onderzoeksrichting/voorgestelde oplossing
Het doel van dit onderzoek is om een nieuwe techniek te ontwikkelen om de chemoradiotherapie behandeling effectiever te maken door de doorbloeding van tumoren te verbeteren. Eén van de mogelijkheden om de doorbloeding van de tumoren te verhogen is met behulp van ultrageluid en microbellen. Ultrageluid wordt klinisch gebruikt voor medische beeldvorming (echografie), maar kan in combinatie met microbellen ook een therapeutisch effect hebben. Microbellen zijn gasgevulde belletjes en hebben ongeveer de grootte van een rode bloedcel (~ 5 µm). Zij worden normaliter in de bloedbaan geïnjecteerd om het contrast van ultrageluid beeldvorming te verbeteren. Onder intensieve instraling van ultrageluid gaan deze microbellen oscilleren (trillen) in de bloedvaten. Zo kunnen ze krachten uitoefenen op de omliggende vaatwand en kankercellen. Het resultaat van deze oscillerende microbellen is dat de vaten verwijden, dit wordt vasodilatie genoemd, met als gevolg dat de doorbloeding (perfusie) toeneemt en meer zuurstof en meer medicijnen in de tumor kunnen komen. Deze verbeterde doorbloeding van de tumor na behandeling met ultrageluid en microbellen hebben we al aangetoond in veterinaire patiënten (nl. katten) met orale tumoren.

C.     Relevantie
Met dit onderzoek hopen wij ervoor te zorgen dat de behandeling van patiënten met lokaal uitgebreide hoofd-halskanker met chemoradiotherapie effectiever wordt zonder dat de toxiciteit in de rest van het lichaam toeneemt. Deze effectievere behandeling van de tumor in combinatie met waarschijnlijk uiteindelijk zelfs minder bijwerkingen zal leiden tot een betere kwaliteit van leven, minder uitval tijdens de behandeling, en hierdoor een toename in de overleving bij patiënten met lokaal uitgebreide hoofd-halskanker.
Dit is de eerste keer dat ultrageluid en microbellen worden toegepast in patiënten met hoofd-halskanker. Indien dit onderzoek succesvol blijkt, dan kan deze therapie ook worden toegepast in patiënten met andere soorten kanker.

D.     Onderzoeksvragen
Primaire onderzoeksvragen:

• Kunnen we met ultrageluid en microbellen de perfusie in tumoren op een veilige manier verhogen?
• Welke hoofd-halstumoren kunnen behandeld worden met ultrageluid en microbellen?

Secundaire onderzoeksvragen:

• In welke gebieden en hoe lang zien we een veranderde perfusie?
• Zien we na behandeling met ultrageluid en microbellen veranderingen bij pathologisch onderzoek?

E.      Onderzoeksopzet
In ons onderzoeksvoorstel gaan we onderzoeken of een behandeling met ultrageluid en microbellen ook leidt tot een verbeterde doorbloeding van humane hoofd-halstumoren en hoelang deze verbeterde doorbloeding aanhoudt. Eerst zullen we in kleine groepjes van patiënten (5 x 3 patiënten) de ultrageluid instellingen optimaliseren, zodat we een maximale toename van de doorbloeding krijgen zonder ongewenste schade te creëren in de tumor. Vervolgens zullen we 5 extra patiënten behandelen met de geoptimaliseerde ultrageluid instellingen en de effecten hiervan op de tumordoorbloeding uitgebreid in kaart brengen. Voor de behandeling met ultrageluid en microbellen maken we gebruik van CE-goedgekeurde apparatuur en microbellen, zodat de resultaten uit deze studie makkelijk te vertalen zijn naar klinische gebruik. Daarnaast gaan we d.m.v. zowel een retrospectieve als wel een prospectieve studie in kaart brengen welke hoofd-halstumoren toegankelijk zouden zijn voor een behandeling met ultrageluid en microbellen.

F.      Verwachte uitkomsten
Aan het einde van ons onderzoek hopen we te hebben aangetoond dat ultrageluid en microbellen behandeling een veilige techniek is om de doorbloeding van hoofd-halstumoren in patiënten te verhogen. Op basis van deze kennis willen we vervolgens een klinische studie gaan voorbereiden om de behandeling met ultrageluid en microbellen te combineren met chemoradiotherapie bij hoofd-halskankerpatiënten en daarmee aan te tonen dat deze behandeling de chemoradiotherapie behandeling effectiever maakt.

G.     Omschrijving stappen nodig om resultaat te implementeren
Indien we met dit onderzoek aantonen dat een behandeling met ultrageluid en microbellen leidt tot een verbeterde doorbloeding van de tumor, dan kan deze behandeling worden toegevoegd aan een standaard chemoradiotherapie behandeling. Het effect van een ultrageluid en microbellen behandeling op de chemoradiotherapie behandeling zal in een experimentele studie(s) moeten worden onderzocht. Binnen het UMC Utrecht staan de betrokken afdelingen hier positief tegenover, daarnaast is er nauw contact met de Nederlandse Werkgroep Hoofd-Hals Tumoren (NWHHT) van waaruit multicenter studies opgezet kunnen worden (en vele reeds verricht of opgestart zijn). Na positieve resulaten uit deze studies voorzien wij geen grote obstakels voor de uiteindelijke implementatie in de klinische praktijk aangezien de behandeling uitgevoerd kan worden met standaard echo apparatuur en CE-goedgekeurd microbellen.