Veranderingen in het immuunsysteem onder invloed van het medicijn ONC201: nieuwe aangrijpingspunten voor combinatietherapie in diffuus midlijn glioom?

A.  Achtergrond en probleemstelling: Diffuse midline gliomen (DMG) zijn agressieve hersentumoren met een zeer slechte prognose. Doordat deze tumoren verweven zijn met omliggend hersenweefsel, kunnen ze niet, of slechts gedeeltelijk operatief worden verwijderd. Bovendien hebben talloze klinische studies de afgelopen 50 jaar geen verbetering laten zien, waardoor de overleving van DMG-patiënten nog altijd beperkt is tot 9-11 maanden na diagnose.

B.  Onderzoeksrichting/voorgestelde oplossing: In een recent klinisch onderzoek is gebleken dat ONC201 een veelbelovend medicijn zou kunnen zijn voor de behandeling van DMG, aangezien het gebruik hiervan bij sommige patiënten de overleving bijna verdubbelde ten opzichte van de huidige therapie. Echter, wanneer patiënten met ONC201 worden behandeld, treedt na enige tijd steevast therapieresistentie op, waarbij de tumoren ongevoelig worden voor verdere behandeling. Het is momenteel niet duidelijk waarom deze resistentie optreedt en hoe ONC201 precies werkt. Vooronderzoek suggereert dat ONC201 een toename van immuuncellen in de tumor kan bewerkstelligen, zodat het eigen afweersysteem van de patiënten de kankercellen kan vernietigen. Doel van dit project is om de effecten van ONC201 op het immuunsysteem nader te onderzoeken in DMG-diermodellen. Door dit te combineren met een genetische (CRISPR) screen willen we meer inzicht krijgen in het mechanisme van therapieresistentie.

C.  Relevantie: Bovengenoemde strategie stelt ons in staat om te bepalen of de resistentie tegen ONC201 met aanvullende (immuun)therapie kan worden omzeild.

D. Onderzoeksvragen: Dit project heeft twee belangrijke onderzoeksvragen:
- welk effect heeft ONC201 op het immuunsysteem (zowel in de tumor als daarbuiten)?
- welke genen spelen een rol bij resistentie tegen ONC201?  

E.  Onderzoeksopzet: In de eerste fase van dit onderzoek zullen wij muizen met een DMG tumor behandelen met ONC201 of met placebo. Vervolgens zullen we de hersenen verwijderen en effecten op het immuunsysteem en mogelijke veranderingen in de tumor volledig in kaart brengen, door de resultaten van de placebo-behandelde groep te vergelijken met de ONC201-behandelde dieren. Deze resultaten dienen als basis voor de verdere experimenten in dit project.
Vervolgens zullen wij een CRISPR/Cas9 genetische screen uitvoeren, waarbij genen één voor één gericht kunnen worden uitgeschakeld. Door dit te combineren met een behandeling met ONC201, kunnen we bepalen welke genen van belang zijn voor een effectieve behandeling of welke genen kunnen worden uitgeschakeld zonder dat ze een effect hebben op tumorgroei. Door resultaten van een dergelijke screen uit te voeren in dieren met een volledig functionerend immuunsysteem met een screen in dieren die geen immuunsysteem hebben, kunnen we vervolgens ook onderscheiden welke effecten immuun-gerelateerd zijn.

F. Verwachte uitkomsten: resultaten uit dit project zullen als basis dienen voor het ontwikkelen van een nieuwe behandeling voor DMG-patiënten, waarbij ONC201 zal worden aangevuld met een andere vorm van (immuun)therapie.

G.  Omschrijving stappen nodig om resultaat te implementeren: Dit project zal worden uitgevoerd in samenspraak met leden van het PNOC (pacific pediatric neuro-oncology) consortium, dat erop gericht is om nieuwe combinatiebehandeling voor DMG naar de kliniek te brengen. Hierbij wordt uitgegaan van een lopende klinische studie (NCT03416530), waarin nieuwe componenten kunnen worden toegevoegd, zodra de resultaten in andere laboratoria zijn bevestigd.