Verbetering immuuntherapie voor non-Hodgkin lymfoom

Achtergrond
B-cel non-Hodgkin lymfoom (B-NHL) is de meest voorkomende vorm van lymfklierkanker die jaarlijks bij ongeveer 3500 mensen in Nederland wordt vastgesteld. B-NHL omvat verschillende ziektebeelden, waarbij het klinisch beloop sterk varieert en waaraan 1300 mensen overlijden per jaar. De huidige therapie voor B-NHL patiënten is chemotherapie gecombineerd met immuuntherapie (m.n. antistoffen zoals rituximab). De toevoeging van rituximab heeft de behandelingsresultaten spectaculair verbeterd voor veel subgroepen van B-NHL, waardoor overleving gemiddeld met 15-20% is toegenomen. Helaas is immuuntherapie niet bij alle patiënten succesvol en komt de ziekte soms terug. Zeker bij de agressieve vorm diffuus grootcellig B-cel lymfoom (DLBCL), is sprake van terugkeer van ziekte bij ~40% van de patiënten, waaraan ze vaak overlijden. Hierin moet verbetering te bereiken zijn.

Probleemstelling
Om effectievere behandelingen voor B-NHL te ontwikkelen wordt nu vaak ingezet op de specifieke genetische (DNA-)veranderingen in tumorcellen, z.g. “targeted behandeling”. Hoewel deze aanpak succesvol is voor heel specifieke vormen van B-NHL, vallen de resultaten voor veel patiënten tegen omdat er door de grote onderliggende genetische complexiteit geen directe relatie lijkt te zijn tussen enkelvoudige genetische veranderingen en een effectieve gerichte behandeling. Een generieke behandeling met antistoffen tegen membraan eiwitten, zoals CD20, CD22 en CD37, die aan het oppervlakte van de meeste lymfeklierkankercellen zitten en effectief zal zijn tegen alle vormen van B-NHL, heeft daarom grote voordelen en kan wel breed toepasbaar zijn. In eerder onderzoek hebben wij aangetoond dat terugkeer van ziekte tenminste deels komt doordat de kankercellen niet meer herkend worden door rituximab. Wij willen in dit project de oorzaken van dit ontsnappingsmechanisme achterhalen om daarmee de behandeling effectiever te maken. De kennis over de verschillende ontsnappingsmechanismen kan vervolgens ook worden toegepast bij andere targets en soorten kanker, waarbij de impact van dit onderzoek dus breder zal zijn dan alleen de membraan eiwitten CD20/CD22/CD37 in B-NHL.  

Doel van het project, onderzoeksopzet en verwachte resultaten
In dit KWF project willen we de oorzaak vinden waardoor B-NHL kankercellen vaak niet meer reageren op immuuntherapie gericht tegen B-cel membraan eiwitten middels basaal wetenschappelijk onderzoek. Op basis van deze informatie kunnen we nieuwe therapie concepten ontwikkelen die de tumorcellen weer gevoelig kunnen maken voor antistoftherapie. We richten ons op DLBCL en chronische lymfatische leukemie (CLL), omdat beide vormen van B-NHL vaak ongevoelig kunnen worden voor immuun-chemotherapie. In ons team beschikken we over tumormateriaal van deze patiënten waarmee de nieuwe therapieën in het laboratorium getest kunnen worden. Vervolgens zullen we onze bevindingen over het onderliggende mechanisme in grote patiëntengroepen bevestigen door onze intensieve betrokkenheid bij HOVON. De effectiviteit van nieuwe combinatietherapieën (nieuwe targets uit deze studie in combinatie met immuuntherapie) zal in klinische vervolgstudies onderzocht worden na dit project.

Relevantie
De resultaten van dit onderzoek zullen nieuw inzicht verschaffen in het mechanisme dat ten grondslag ligt aan een slechte respons op immuuntherapie bij B-NHL patiënten en de ontwikkeling van nieuwe combinatietherapieën. Deze benadering zal ook toepasbaar zijn bij andere vormen van immuuntherapie bij B-NHL, zowel therapie met antistoffen als ook CAR-T behandeling. 

Implementatie
De bevindingen uit dit onderzoeksproject kunnen leiden tot nieuwe therapie concepten die tumorcellen weer gevoelig maken voor antistoftherapie: 1) voorspelling van welke combinatietherapieën het meest effectief zijn tegen CLL en DLBCL; 2) preklinische therapeutische studies in muismodellen voor lymfoom en validatie in primaire B-NHL. Hoewel dit voorstel geen studies in een klinische setting omvat, zijn we van mening dat de uitkomst van dit onderzoek een aanzienlijk translationeel potentieel heeft voor toekomstige ontwikkeling van klinische studies. Onze afdeling heeft een lange staat van dienst in het vertalen van fundamentele resultaten naar de kliniek, wat ons het vertrouwen geeft dat de resultaten van dit onderzoeksproject van grote waarde zullen zijn voor patiënten en de samenleving.