Verhogen van de stralingsgevoeligheid van glioblastomen door het stimuleren van de celcyclus en het vangen van cellen tijdens de celdeling

A.     Achtergrond en probleemstelling
Glioblastomen zijn de meest voorkomende kwaadaardige hersentumoren bij volwassen en behoren tot de meest moeilijk te behandelen typen kanker. Patiënten die lijden aan een glioblastoom worden geconfronteerd met een erbarmelijke prognose en weinig uitzicht op genezing. Het aantal behandelopties is namelijk beperkt en de tumoren zijn in het algemeen resistent tegen therapie. Er is dus een duidelijke noodzaak voor nieuwe, betere behandelopties voor glioblastoom patiënten.

B.     Onderzoeksrichting/voorgestelde oplossing
Bestraling is onderdeel van de standaardbehandeling voor glioblastomen. Hoewel het niet tot genezing leidt is het na chirurgie nog steeds de meest effectieve behandeling die we tot onze beschikking hebben. Het verlengt de levensduur gemiddeld met enkele maanden. Het verhogen van de effectiviteit van bestraling is daarom een logische manier om de behandeling van glioblastomen te verbeteren.

De afgelopen jaren hebben we een nieuwe manier om bestraling effectiever te maken uitgevonden en ontwikkeld. Deze nieuwe strategie heeft als doel om het aantal delende cellen (ook wel mitotische cellen genoemd) te vergroten voordat de tumor bestraald wordt. Tijdens de celdeling zijn cellen het meest kwetsbaar voor bestraling. Helaas is het echter zo dat cellen normaal gesproken maar heel kort verblijven in deze hele kwetsbare fase. Door cellen heel specifiek te vangen tijdens de celdeling kunnen we zo veel mogelijk tumorcellen in hun meest kwetsbare fase dwingen voordat we de tumor bestralen. Door deze strategie, die we Mitotische Verrijking gedoopt hebben, wordt de tumor als geheel gevoeliger voor bestraling.

In een eerder onderzoeksproject hebben we de eerste generatie Mitotische Verrijking strategie, die gebruik maakt van de celdelingsremmer ABT-751, in het lab ontwikkeld voor het glioblastoom. Momenteel zijn we de klinische ontwikkeling van deze strategie aan het opzetten op een manier waarop we door samenwerkingen tussen verschillende ziekenhuizen, universiteiten en onderzoeksfondsen de ontwikkeling geheel in publieke handen houden. Het uiteindelijke doel is de strategie voor een maatschappelijk verantwoorde prijs voor patiënten beschikbaar maken. In dit huidige project bouwen we voort op de eerste generatie Mitotische Verrijking strategie, door ABT-751 te combineren met stoffen die cellen stimuleren de kwetsbare celdelingsfase te starten. Het combineren van deze medicijnen zou nog meer tumorcellen tegelijkertijd moeten vangen tijdens de kwetsbare celdeling en zou tot nog effectievere bestraling moeten lijden.

C.     Relevantie
Glioblastomen behoren nog steeds tot de meest moeilijk te behandelen typen kanker. Bestraling is een belangrijk onderdeel van de behandeling van glioblastomen en levert gemiddeld enkele maanden levensverlenging op, hoewel het helaas veelal nog niet tot genezing leidt. Dit project heeft als doel om de effectiviteit van bestraling te verhogen en draagt daarmee bij aan de missie om te bevorderen dat alle vormen van kanker beter behandelbaar zijn. Op de lange termijn zou de hier ontwikkelde strategie, als deze succesvol is, doorontwikkeld kunnen worden voor veel meer typen kanker die bestraald worden, zowel in als buiten de hersenen.

D.     Onderzoeksvragen
Dit project heeft als doel een nieuwe generatie Mitotische Verrijking strategie te ontwikkelen om bestraling van glioblastomen effectiever te maken. De hoofdvraag van dit project is: levert het combineren van stoffen die cellen stimuleren om de kwetsbare celdeling te starten met ABT-751, dat cellen vangt tijdens de celdeling, alvorens te bestralen een meer effectieve bestraling van glioblastomen op?

E.      Onderzoeksopzet
We gaan deze vraag beantwoorden door een serie experimenten die elkaar logisch zullen opvolgen. We starten met het selecteren van de experimentele middelen die samen met ABT-751 cellen het beste vangen tijdens de celdeling. Dit zullen we doen in geavanceerde kweekmodellen die afkomstig zijn van glioblastoom patiënten. We zullen daarna bekijken of het beter vangen van cellen tijdens de celdeling ook effectievere bestraling oplevert en of er specifieke groepen patiënten bestaan die in het bijzonder baat kunnen hebben bij deze strategie. De beste combinaties zullen we vervolgens testen in muizen waarin we verschillende typen glioblastomen kunnen laten groeien om deze patiëntengroepen na te bootsen. Alleen combinaties die ook tegen glioblastomen in muizen laten zien bestraling effectiever te maken zullen we geschikt achten om klinisch verder te ontwikkelen. Tenslotte zullen we onderzoeken hoeveel cellen op enig moment aan het delen zijn in tumorweefsel van patiënten. Deze informatie is cruciaal om de klinische ontwikkeling vorm te geven waarvan dit onderzoek de basis moet zijn.

F.      Verwachte uitkomsten
We verwachten dat dit project de kennis zal opleveren welke middelen het beste gecombineerd kunnen worden met ABT-751, dat cellen vangt tijdens de kwetsbare celdeling. Daarnaast zal het genoeg aanwijzingen in het lab opleveren om te beslissen voor welke typen glioblastoom de nieuwe generatie Mitotische Verrijking strategie veelbelovend is om in de kliniek verder te ontwikkelen. Tenslotte zal dit project essentiële informatie opleveren om te kunnen bepalen in hoeveel patiënten de strategie getest moet gaan worden om te beoordelen of deze succesvol kan zijn.

G.     Omschrijving stappen nodig om resultaat te implementeren
Klinische studies zijn een essentieel onderdeel van de vervolgstappen die nodig zijn om het resultaat te implementeren in het ziekenhuis. Helaas kunnen we de nieuwe generatie Mitotische Verrijking strategie niet geheel in publieke handen ontwikkelen zoals de eerste generatie Mitotische Verrijking strategie, aangezien de stoffen die cellen stimuleren de kwetsbare celdelingsfase te starten nog in handen zijn van de farmaceutische industrie. We zullen dus een partnerschap aan moeten gaan en verwachten een win-win situatie te kunnen creëren waar we de industrie voor kunnen interesseren. We hebben voor onze eerste generatie Mitotische Verrijking strategie een team verzameld met veel expertise en connecties die we ook zullen inzetten om de klinische ontwikkeling van de nieuwe generatie Mitotische Verrijking strategie te starten.