Versterken van immuuntherapie bij prostaatkanker met oncolytische virussen

In Nederland wordt jaarlijks bij 13.000 mensen prostaatkanker vastgesteld en overlijden er ongeveer 3.000 patiënten door uitgezaaide prostaatkanker (tweede doodsoorzaak bij mannen). Het aantal prostaatkankerpatiënten in Nederland wordt momenteel geschat op 70.000 (toename van 50% over de periode 2001-2011). Omdat de groei van prostaattumoren gestimuleerd wordt door het mannelijk geslachtshormoon testosteron, ontvangen deze patiënten hormonale therapie (androgeen deprivatie therapie of ADT). Ondanks dat ADT initieel goed aanslaat, komen de prostaattumoren onvermijdelijk weer terug en zijn deze ongevoelig geworden voor ADT (castratie-resistente prostaatkanker/CRPC). Het aantal CRPC-patiënten in Nederland wordt momenteel geschat op 3.000. CRPC-patiënten met uitzaaiingen ontvangen doorgaans chemotherapie(docetaxel, cabazitaxel). De toepassing van chemotherapie wordt echter beperkt door schadelijke bijwerkingen en ongevoeligheid van de tumor. Ondanks deze behandelingen overlijden vrijwel alle CRPC-patiënten binnen 5 jaar aan de ziekte.

Een doorbraak in behandeling van kwaadaardige tumoren is gebaseerd op het stimuleren van het immuunsysteem om kankercellen op te ruimen. Het immuunsysteem ruimt normaal gesproken afwijkende (tumor)cellen efficiënt op. Agressieve kankers, zoals uitgezaaide prostaatkanker, worden doorgaans slecht herkend door het immuunsysteem. Door het activeren van het afweersysteem herkennen immuuncellen de kankercellen beter en ruimen ze op. Bij patiënten uitgezaaide prostaatkanker is aangetoond dat immuuntherapie de overleving van patiënten kan bevorderen, maar de successen zijn beperkt in vergelijking met andere kankersoorten. Prostaatkanker is namelijk sterk immuunsuppressief, waardoor huidige immuuntherapieën onvoldoende aanslaan. Deze klinische problemen vormen de belangrijkste drijfveer voor het huidige onderzoeksvoorstel, waarbij wij gebruik willen maken van eigen verbeterde tumor-dodende virussen (oncolytische virotherapie) om zodoende het immuunsysteem beter te gaan activeren om de prostaatkanker cellen op te ruimen.

Onderzoeksvragen

De introductie van immuuntherapie heeft geleid tot een ware revolutie in de behandeling van tumoren. Uit klinische studies is gebleken dat immuuntherapie een sterke anti-tumor werking kan hebben en zodoende de overleving van patiënten kan bevorderen. Dit geldt echter slechts voor een beperkt deel van de behandelde prostaatkanker patiënten. Ondanks veelbelovende ontwikkelingen bij diverse tumortypen, blijken huidige immuuntherapieën onvoldoende werkzaam bij mannen met agressieve prostaatkanker. Dit betreft resultaten van klinische studies met Sipuleucel-T (Provenge), GVAX, PROSTAVAC en zogenaamde 'immune checkpoint'-remmers (antilichamen tegen CTLA4, PD1, PD-L1 checkpoints).

Het gebruik van oncolytische (letterlijk "tumoroplossende") virussen voor de behandeling van kanker is veelbelovend. Door ons geselecteerde en verbeterde oncolytische Reovirussen en nieuwe oncolytische Adenovirussen kunnen kankercellen efficiënt infecteren en vermenigvuldigen zich selectief binnen deze cellen, waardoor tumoren afgebroken en gedood worden (oncolyse). Hierbij komen nieuwe virus deeltjes vrij die enerzijds andere kankercellen kunnen doden (directe oncolyse) tevens het eigen afweersysteem kunnen activeren doordat er tumoreiwitten vrijkomen. Uit diverse klinische onderzoeken is gebleken dat oncolytische Reovirussen en Adenovirussen veilig zijn bij klinisch gebruik. Ons vooronderzoek heeft geleid tot het ontwikkelen efficiëntere Reovirussen en Adenovirussen, die verschillende agressieve tumorcellen beter infecteren en doden. Bovendien zijn spontane reovirus-mutanten ontwikkeld (jin-mutanten) die niet afhankelijk zijn van de "reovirus entry receptor" (JAM-A) voor infectie van tumorcellen. Door de beschikbaarheid van zogenaamde jin-mutant reovirussen kan een breder scala van tumoren behandeld te kunnen gaan worden.

Het doel van het onderzoek is om:

1. Oncolytische virussen te selecteren met de meest efficiënte infectie, virale replicatie en oncolytische eigenschappen m.b.v. een representatief panel van gekweekte prostaatkankercellen (kweken van cellijnen, gekweekte prostaatkanker weefsels van patiënten).
2. De activatie van het afweersysteem van onze reovirus en adenovirus varianten te bepalen en met elkaar te vergelijken in representatieve prostaatkanker ziektemodellen.
3. Te bepalen of het combineren van oncolytische virotherapie met andere therapeutische anti-tumor benaderingen een meerwaarde kan hebben, met name. de combinatie met "immune checkpoint" remmers. 

Onderzoeksopzet en verwachte uitkomsten

Het multidisciplinair onderzoeksteam van het Leids Universitair Medisch Centrum bestaat uit experts op het gebied van oncologie (prostaatkanker), immuuntherapie en oncolytische virotherapie. Het voorgestelde onderzoek omvat het ontwikkelen en optimalisatie van oncolytische reovirussen en adenovirussen alsmede het vaststellen van de anti-tumor effectiviteit in relevante, preklinische prostaatkanker ziektemodellen. De verkregen onderzoeksresultaten kunnen gaan bijdragen aan het voorbereiden en starten van klinische studie met een of meerdere kandidaat oncolytische virussen bij de behandeling van (prostaat)kanker.

Relevantie

Door de ontwikkeling van oncolytische viro-immunotherapie met een geoptimaliseerd oncolytisch virus kan de behandeling van mannen met agressieve, uitgezaaide prostaatkanker effectiever worden door betere activatie van het eigen immuunsysteem dat gericht is tegen de tumor.

Implementatie

Indien anti-tumor effectiviteit van de ontwikkelde oncolytische viro-immunotherapie een meerwaarde heeft, zullen bevindingen via de geëigende kanalen worden gecommuniceerd met clinici, experts, zorgverzekeraars, patiëntenverenigingen en andere stakeholders. Dit omvat wetenschappelijke publicaties in (bio)medische vaktijdschriften, presentaties t.b.v. klinische professionals (medisch oncologen, urologen, farmacologen) op (inter)nationale conferenties, informatiebijeenkomsten met patiënten(verenigingen), institutionele web sites, persberichten, diverse sociale media etc. De leden van het onderzoeksteam zijn onderdeel van een multidisciplinair nationaal "Oncolytic Viro-ImmunoTherapy"(OVIT) consortium van medische en biomedische academische onderzoekers, waarbinnen het binnenkort mogelijk zal worden de productie van oncolytische virussen zelf te gaan uitvoeren voor eventuele klinische studies (GMP productie faciliteiten worden momenteel gerealiseerd).