Vroege detectie van tumorprogressie met APT CEST MRI

A.     Achtergrond en probleemstelling
Tijdens de huidige behandeling van patiënten met een hersentumor is het vroegtijdig en accuraat opsporen van tumorprogressie op dit moment een van de grootste klinische uitdaging. Op MRI scans die kort na behandeling met radiotherapie gemaakt worden, wordt bij ongeveer 50% van de patiënten een aankleurende afwijking gezien. Deze afwijking kan een teken zijn dat radiotherapie behandeling heeft gewerkt en zal dan vanzelf weer verdwijnen. Dit type afwijking noemen we ‘pseudoprogressie’. Echter, een aankleurende afwijking kan ook juist het teken zijn van actief tumorweefsel en dus zou het ook kunnen laten zien dat er ware progressie of tumorprogressie plaatsvindt. Alleen wachten en elke drie maanden opnieuw MRI scans maken of een nieuwe operatie voor het nemen van een biopt kan op dit moment uitsluitsel geven over welke vorm van progressie er plaatsvindt. Deze onzekerheid leidt daarom tot vertraagde of foutieve beslissingen in de behandeling of extra risico behorende bij nog een operatie, en maakt het al zware behandelproces voor patiënten met een hersentumor nog zwaarder.

Amide proton transfer gewogen chemical exchange saturation transfer (APTw-CEST) beeldvorming is een nieuwe MRI techniek waarbij we beelden kunnen maken die de aanwezigheid van eiwitophopingen weergeven. Eerder is aangetoond dat deze beeldvormende techniek daarmee in een vroeg stadium snelle celdeling kan waarnemen, die plaatsvindt in het hersentumoren. In preklinische studies is gebleken dat APTw- CEST daarom in staat is om eerder dan conventionele MRI ware tumorprogressie te onderscheiden van pseudoprogressie. Deze preklinische studies hebben echter nadelen: ze zijn óf gedaan in diermodellen óf met een MRI scanner van 7 Tesla, een type scanner die niet standaard in ziekenhuizen aanwezig is, óf zijn gedaan met een kleine groep patiënten in 1 ziekenhuis. Er is daarom nu nog geen duidelijke drempelwaarde voor APTw-CEST MRI waarmee tumorprogressie van behandeleffecten kan worden onderscheiden.

B.     Onderzoeksrichting/voorgestelde oplossing
In dit project zullen we daarom eerst nieuwe, gestandaardiseerde beelden maken van APTw-CEST MRI, om de drempelwaarde waarop APTw-CEST MRI tumorprogressie weergeeft eenduidig vast te kunnen stellen. We gaan nu dus de beelden wel maken, maar nog niet gebruiken om de zorg van deelnemende patiënten te veranderen. In dit onderzoeksproject willen wij nu APTw-CEST valideren voor de patiëntenzorg voor patiënten met een glioblastoom in Nederland zodat in de toekomst APTw-CEST als standaardmeting in de behandeling kan worden opgenomen.

C.     Relevantie
In Nederland is op dit moment het niet op tijd kunnen onderscheiden van tumorprogressie of behandeleffect een probleem voor meer dan 500 patiënten per jaar met een glioblastoom en hun behandelend artsen. 

D.     Onderzoeksvragen
In dit onderzoek zullen we de vraag beantwoorden "Hoe moet APTw-CEST MRI gedaan worden om zo goed mogelijk tumorprogressie van behandeleffect te onderscheiden?"

E.      Onderzoeksopzet
We zullen dit bewerkstelligen door het doorlopen van de volgende stappen:

1. Standaardisering: De meetmethode voor APTw-CEST beeldvorming zal gelijk gemaakt worden op 3 Tesla scanners in het Leiden UMC, Amsterdam UMC, UMC Utrecht en Erasmus MC door middel van test scans met fantomen en gezonde vrijwilligers.
2. Uitvoering: De gestandaardiseerde meetmethode zal in een multi-center clinical trial gebruikt worden voor APTw-CEST MRI scans die gemaakt worden tijdens de behandeling van patiënten met glioblastomen in alle vier de academische centra.
3. Ontwikkeling van APTw-CEST MRI als nieuwe biomarker van tumorprogressie: we gebruiken de APTw-CEST MRI op het moment van eerste tekenen van progressie of therapie-effect van progressie met de retrospectieve kennis van de correcte diagnose na follow-up (met RANO criteria voor iedereen en histopathologie in patiënten met re-resectie).
4. Biologische validatie: In een subpopulatie van patiënten zullen we geavanceerde beeldvorming gebruiken (inclusief FET-PET) om te achterhalen waarom APTw-CEST MRI als nieuwe biomarker voor tumorprogressie werkt.

F.      Verwachte uitkomsten
De eindresultaten van dit onderzoeksproject zijn als volgt: (i) APTw-CEST als gevalideerde biomarker van tumor progressie na behandeling van hersentumoren met radiotherapie, (ii) een standaard voor acquisitie en analyse voor APTw-CEST als biomarker voor gebruik in de Nederlandse klinische praktijk, en (iii) richtlijnen over hoe deze nieuwe biomarker te integreren in de behandeling van patiënten die worden gemonitord na behandeling met radiotherapie voor vroege detectie van tumorprogressie.

G.     Omschrijving stappen nodig om resultaat te implementeren
De richtlijnen die wij met dit project zullen maken om APTw-CEST als nieuwe biomarker te gebruiken voor de behandeling van patiënten met een hersentumor zullen met de nationale en internationale instanties op het gebied van hersentumorzorg gedeeld worden. Dit zal gebeuren via het netwerk van de onderzoekers en artsen die dit project doen. Daarnaast zal de samenwerking gezocht worden met de belangrijke verkopers van MRI scanners om er voor te zorgen dat de nieuwe APTw-CEST MRI scan beschikbaar wordt voor elk ziekenhuis.